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研究提供了对两个神经系统难题的洞察力

由埃默里(Emory)科学家领导的国际团队对两种毁灭性神经退行性疾病背后的病理机制有了深入的了解。科学家将肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶性痴呆(ALS / FTD)的最常见遗传形式与一种称为脊髓小脑共济失调36型(SCA36)的罕见疾病进行了比较。

这两种疾病都是由异常扩增和惊人的相似的DNA重复引起的。但是,ALS进展很快,通常在一到两年内杀死患者,而SCA36 的疾病进展在几十年中进展缓慢。在ALS / FTD中,蛋白质产物似乎会毒害神经系统中的细胞。SCA36中是否存在类似的蛋白质产物尚不清楚。

Zachary McEachin博士是什么 和Gary Bassell博士 来自埃默里(Emory)细胞生物学系的研究人员,以及佛罗里达州梅奥市埃默里(EMory)的一组合作者,以及西班牙和日本的国际合作者,为思考异常蛋白质物种的形成提供了新的范例。尽管这些疾病之间的临床结果截然不同,但这项研究仍可以拓宽研究针对此类相关神经退行性疾病的基因靶向治疗的研究途径。

他们的研究于周二在《神经元》杂志上发表,为这两种疾病的脑细胞中积聚的蛋白质鹅卵石类型提供了指南,如果这种新的治疗方法在临床试验中起作用,则应减少这种蛋白质。

Bassell实验室的博士后研究员McEachin说:“我们认为这些疾病是遗传多态性。” “通过这种方式,我的意思是它们在遗传上相似,但是每种疾病的神经退行性进展都不同。我们可以利用这项研究更好地理解每种疾病,并希望通过更好的治疗帮助患者改善生活质量。”

在美国,估计有16,000人患有ALS,这是一种渐进性神经退行性疾病,会影响大脑和脊髓的神经细胞。发生最常见的ALS / FTD形式是因为有六个DNA“字母”的异常扩展重复插入了一个称为c9orf72的基因中。

运动神经元的某些来自扩大的重复序列,这些重复序列被制成蛋白质,该蛋白质反复重复两个氨基酸。就像印刷机被迫打印整页“ GPGPGPGP”,“ GAGAGAGA ......”或“ PRPRPRPR”一样,在c9 ALS中,这些蛋白质被认为会积聚在脑细胞内并使它们中毒。在c9 ALS中,还有其他嵌合变异体,例如“ GAGAGAGPGPGP”,表明这些有毒蛋白质比以前认为的要复杂。

Bassell说:“该领域的主要目标是鉴定和表征在患者大脑中积聚的各种病理聚集体,它们是导致神经退行性变的'坏参与者'。” “在这里,我们确定了这两种神经系统疾病在临床过程中的根本差异,并得出不同的临床结果。我认为这是该过程在ALS中的异质性的范式转变,并指出可能同时减轻多个不良行为者的治疗策略。”

两种疾病(ALS和SCA36的c9形式)都具有异常扩展的6个字母的基因重复序列,但是重复的字母不同。McEachin能够证明,来自扩增的重复序列的无意义的蛋白质产物在c9 ALS患者的细胞中聚集,而在SCA36中则不聚集。他说这令人惊讶,因为据预测两种疾病中的蛋白质相似。

McEachin说:“研究异常蛋白质的差异可以洞悉两种疾病。”

SCA36是SCA的几种类型之一,其特征是通常在成年中期开始出现的进行性问题。随着时间的流逝,他们还会出现听力下降和肌肉抽搐,包括失去移动舌头的能力。随着病情恶化,他们的腿,前臂和手萎缩。

SCA36的突变是在2011年与c9形式的ALS / FTD同时发现的。此后,ALS / FTD的发现已成为无数研究的基础,这些研究将这些有毒蛋白聚集体归为ALS和额颞痴呆(FTD)的疾病驱动因素。)。

McEachin说:“遗传重叠是已知的,但是研究SCA36的限速步骤一直是获得患者样品。”

他前往西班牙和日本,那里有SCA36患者的家谱,以了解有关该疾病的更多信息。为了获得SCA36患者的样本,作者与西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉的克利尼科大学大学的神经病学家Maria-Jesus Sobrido和医学博士Manuel Arias以及日本冈山大学的神经病学家Koji Abe取得了联系。

埃默里大学(Emory University)的ALS诊所由该研究的紧密合作者乔纳森·格拉斯(Jonathan Glass,MD)领导,是东南部最大的诊所,并管理了C9orf72 ALS和FTD生物样本的大量生物存储库,包括本研究中使用的那些。

McEachin说:“没有这些临床医生的兴趣和他们患者的参与意愿,就不可能进行这项研究。” “我们非常感谢他们的合作,因为否则就不可能进行这项研究。”

作者还与Leonard Petrucelli博士和Tania Gendron博士合作。在梅奥诊所杰克逊维尔(Mayo Clinic Jacksonville)任职,他开发了专门的抗体来分析无意义的蛋白质产品。Wilfried Rossoll博士 现在就职于埃默里(Emory)的梅奥诊所(Mayo Clinic)也是合作者。

在同一天发布的另一篇论文中, Cell Reports在Leono Petrucelli,Wilfried Rossoll和Mayo的同事生成的SCA36新型小鼠模型中的类似观察结果进一步支持了这些发现。McEachin和Bassell也是该手稿的合著者。

正在出现一种新的用于治疗具有扩大的DNA重复序列的疾病的新技术,包括亨廷顿氏病和强直性营养不良,以及某些形式的ALS和SCA。“ 反义寡核苷酸 ”可被输送至神经系统并关闭有毒蛋白质的产生。Emory ALS诊所正在参加一些ASO临床试验。

“我们认为我们的分析将指导潜在的治疗方法的未来研究,例如,开发出最能针对这些易于聚集的相关分子的药物,” Bassell说。

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