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蛋白质结构研究为更有效的治疗铺平了道路

最近的大流行表明,致命的病原体可以在全球范围内迅速传播,在数月内杀死了成千上万的美国人,并破坏了数百万人的日常生活。缺乏治疗疾病的药物是如此致命的原因之一。COVID-19是由病毒引起的-这意味着杀死细菌的抗生素无法用于治疗病毒。

但是,抗生素使我们对消除细菌和其他微生物病原体的能力抱有错误的信心。青霉素是第一种抗生素,自1928年以来已经挽救了生命,但由于病原体已获得了抗生素抗药性(部分原因是由于抗生素的过度使用),现在青霉素对许多用于迅速杀死的病原体无害。这是因为大多数抗生素都来自其他细菌,这意味着许多病原体都有可以对自然威胁做出快速反应的基因。因为它们为应对此类威胁做好了准备,所以导致诸如结核病或葡萄球菌感染等疾病的病原体通常会迅速发展出对抗生素的耐药性,从而逃避或破坏了抗生素治疗。

传染病结构基因组学中心的Andrzej Joachimiak说:“生产新抗生素的努力还不足以应对这些新的耐药菌菌株的出现。” “迫切需要推进抗菌药物开发的新战略,以应对日益增长的全球抗菌素耐药性威胁。”

结构研究

研究人员寻找新抗生素的一种方法是,直接研究可能以新方式失活的病原体中的蛋白质。他们对使病原体能够在人宿主内存活,生长和繁殖的必需蛋白质特别感兴趣。

PNNL研究人员Garry Buchko说:“我们研究蛋白质的结构,以了解蛋白质的工作原理以及如何以细菌无法轻易修复的方式将其分解。” “如果病原体不能识别抗生素的攻击类型,它就不会立即具有天然抵抗力,因此开发一个与之对抗的武库可能需要更长的时间。”

布赫科(Buchko)在病原体蛋白质结构方面的研究提出了专门针对抗生素抗性的蛋白质科学专刊。在一篇论文中,他提出了一个功能未知的蛋白质家族,DUF或“功能未知的域”的研究。DUF蛋白代表与特定角色无关的所有蛋白家族的20%。

由于DNA测序技术的进步,研究人员知道了病原体基因组中编码的所有蛋白质的氨基酸序列。但是,即使他们知道这些蛋白质的氨基酸序列,也常常可能不知道蛋白质在细胞内部的真正作用或主要功能。

与病毒的基因组只能编码数十种蛋白质的病毒不同,微生物病原体的基因组可以编码数千种蛋白质。此外,科学家们不知道其中许多蛋白质的功能。这意味着蛋白质可能潜伏在微生物内部以反击新的抗生素。

细菌擅长制定备份计划。尽管蛋白质家族可能是催化一种特定化学反应的主要酶,但它们通常是混杂的,并催化其他反应,但是效率较低。这就是为什么即使抗生素敲除了执行重要反应的主要蛋白质,也可能存在另外两个或三个具有足够相似结构的结构,从而使生物体仍然能够很好地执行这些重要反应以生存。

布奇科说:“蛋白质结构是了解微生物内部生物化学的一种方式。”他解释说,不同的蛋白质结构会促进不同的化学反应。“我们对哪些蛋白质对疾病很重要有一个想法,但是当我们学习生物化学时,我们可以更聪明地关闭它们。”

全部属于蛋白质家族

研究人员有几种不同的工具来研究蛋白质的结构,但是布奇科的专长是核磁共振(NMR)光谱学,这种观察方法如此详尽,他可以测量蛋白质中单个原子的运动。原子不仅排列在形成蛋白质主链的氨基酸串中,而且排列在独特的分子侧链中的原子的三维组织中,这些分子使蛋白质能够执行其专门的化学反应。

NMR光谱学的功能之一是,它使研究人员可以监视大蛋白质中原子核中的每个质子,并查看添加化学物质(如抗生素)的作用,从而了解抗生素所结合的特定位置。如此精确可以使研究人员了解哪些氨基酸最重要,为蛋白质的功能提供线索,并使分子对蛋白质进行化学反应时的变化有所了解。

EMSL的NMR能力负责人Nancy Washton说:“ NMR一直用于研究蛋白质的结构变化,”环境能量科学实验室是美国能源部科学办公室的用户设施,位于PNNL,该实验室提供Buchko NMR资源。相比其他技术,NMR的一个重要优点是可以在活体条件下对蛋白质进行研究。这为我们提供了与生物系统更相关的结果。”

布奇科的第一篇论文研究了引起结核病的细菌中的蛋白质。通过使用NMR光谱解析结构,他发现以前被认为属于一个大DUF家族的蛋白质实际上是由两个亚家族组成的,这些亚家族的结构差异使它们的行为有很大不同。第二篇论文是关于具有非常不寻常的细胞组织的真菌病原体的结构。该蛋白质包含一个铁-硫簇,NMR数据表明该蛋白质的结构随簇的氧化还原状态而变化。

这些发现有助于更大范围地了解我们如何理解蛋白质的工作原理。拥有详细的蛋白质结构可以创建蓝图,研究人员可以使用这些蓝图来设计新的抗生素,从而在病原体成为压倒性的问题之前,使它们变得更聪明。

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