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研究发现基于磷酸化的生物标记物可指导癌症治疗

癌症治疗中的精密医学利用癌细胞中的遗传变化为个别患者选择最佳疗法。现在,由阿拉巴马大学伯明翰分校外科教授James Bibb博士领导的研究人员建议,使用更广泛的翻译后修饰分析方法来鉴定癌症驱动者的新生物标志物,从而可以更准确地预测病人对治疗的反应。在《美国国家科学院院刊》上发表的一项研究中,他们证明了由异常活化的蛋白激酶Cdk5驱动的神经内分泌肿瘤的这种诊断替代方法。

该论文的主要作者,UAB Bibb实验室的博士后研究员安吉拉·卡特(Angela Carter)博士说:“我们的发现表明,精密医学是治疗罕见和顽固性癌症的可实现目标。

可以采用相同的方法来识别其他肿瘤驱动程序的标志物。随着涉及Cdk5的癌症类型的增加,以及具有选择性靶向Cdk5潜力的药物被推向临床,这种诊断-治疗偶联系统的翻译潜力将是广阔的。”

James Bibb博士,阿拉巴马大学伯明翰分校外科教授

UAB研究人员现在正在与美国国家癌症研究所合作,将研究小组发现的生物标记物应用于临床可应用的诊断测定,并将针对这些途径的新药应用于临床试验。

Cdk5是一种细胞周期蛋白依赖性激酶,可将靶蛋白磷酸化,作为细胞信号序列的一部分。Cdk5活性主要限于神经元细胞,对中枢神经系统发育和认知过程(如学习和记忆)很重要。

在PNAS论文中,Carter,Bibb及其同事首先检查了神经内分泌肿瘤和癌症类型的多个样本,发现Cdk5及其激活物p35和p25代表了所有神经内分泌肿瘤的很大一部分。同样,Cdk5抑制剂阻止了肿瘤的生长,表明Cdk5活性是这些癌细胞生长的主要因素。

为了寻找生物标记,研究人员首先使用了甲状腺髓样癌或MTC的独特小鼠模型,该模型可以打开或关闭肿瘤的生长。然后,他们寻找了被捕和正在生长的MTC之间的磷酸化肽片段的总体差异。使用会阻断磷酸化的短干扰肽,进一步检查了生长中的MTC中50个最上调的磷酸化位点。发现有15种干扰肽抑制神经内分泌癌细胞的生长,但不能抑制正常的成纤维细胞,这确定了癌细胞生长所需的Cdk5下游靶标。Cdk5信号级联的15个靶标显示来自与常见癌症机制相关的蛋白质。

产生磷酸化状态特异性抗体以检测那些位点中的六个和先前鉴定为Cdk5靶标的其他两个位点。八个位点中的六个显示出在人神经内分泌癌细胞系中Cdk5抑制剂的剂量依赖性降低,这意味着该肽来源的蛋白质的磷酸化降低。“我们的整体数据表明,这六种蛋白的磷酸化在驱动这些癌症中至关重要,并且依赖于Cdk5的活性。这也表明这些磷酸化位点可以作为许多类型的Cdk5驱动的神经内分泌肿瘤的生物标志物,” Bibb说。

三例显示人类MTC患者肿瘤队列中显着升高,并且与Cdk5表达呈正相关。另一个在仅一小部分肿瘤样品中增加,但与Cdk5表达呈正相关。测试的近四分之三的患者肿瘤显示Cdk5水平升高。但只有五分之一的Cdk5途径活性所有四个生物标志物均升高,强调蛋白质的存在与该蛋白质的功能并不完全相关。

研究人员随后表明,在不同的MTC动物模型中,Cdk5抑制作用阻止了肿瘤的生长。然后,他们测试了源自患者的异种移植模型是否存在假定的Cdk5生物标志物,并显示通过使用Cdk5抑制剂治疗可降低两种生物标志物阳性癌症的生长,而两种生物标志物阴性癌症的肿瘤生长均不会。这些结果有力地支持了生物标志物预测抗Cdk5治疗反应的能力。

但是,没有观察到肿瘤消退,并且较高水平的Cdk5抑制剂有剧毒。因此,研究人员测试了一种基于仿生纳米颗粒的药物递送系统,称为白细胞或LK,该系统由合成磷脂和白细胞膜提取物的组合产生。LK具有靶向肿瘤发炎环境的能力,它们的白细胞膜蛋白伪装成无法被免疫系统清除。

LKs显示出小鼠中MTC肿瘤的定位增加,在那里它们可以递送较低剂量的Cdk5抑制剂,而后者具有与较高毒性剂量的游离Cdk5抑制剂相同的功效。

Bibb说:“目前的研究表明Cdk5可能是所有神经内分泌肿瘤类型中至少一部分的病因。” “这项研究还鉴定了一套基于磷酸化的生物标志物,这些标志物不仅表明存在Cdk5途径组分,而且Cdk5还在积极调节信号传导网络并调节癌症生理。

“要在临床上有用,检测这些生物标志物的抗体将需要发展成为一种易于使用的测定方法,以对患者肿瘤中的生物标志物水平进行可靠的定量,最好是在相对较小的样本(例如核心活检)中。”

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