您现在的位置是:首页 >新闻频道资讯 2019-08-30 09:21:14

研究人员发现登革热病毒用于延迟触发免疫反应的策略

为了使人体对病毒感染产生免疫反应,宿主细胞必须识别病毒入侵者并触发信号传导途径。然后该信号促使免疫系统攻击并抑制病原体。使用登革热病毒(DENV)作为模型,来自西奈山伊坎医学院的研究人员已经确定了启动免疫反应的“病毒传感器”,并描述了病毒如何抵消这种机制并逃避免疫检测。描述这些发现的论文发表在“ 自然微生物学 ”杂志上。

除了帮助设计未来的疫苗,了解宿主细胞如何表明对免疫反应的需求以及病毒用来避免识别的复杂机制可以阐明患者对疾病严重程度的易感性。它还可以通知技术来抑制与自身免疫疾病相关的不需要的促炎反应。

“以前的研究表明,人类病毒已经获得了战略性地避免先天免疫系统检测的特定机制。病毒使用主动策略来最小化细胞检测和应对感染的能力,从而为病毒后代的生产留出足够的时间。 “该研究的最后一位作者Ana Fernandez-Sesma博士说,他是西奈山伊坎医学院微生物学教授。“我们的研究表明,影响全球人类的登革热病毒是如何采用多种技术来避免检测的。我们阐明了细胞用于识别细胞内病毒感染痕迹的机制以及病毒获取阻碍它们的方法。正是这种认识最终导致了免疫反应。“

研究人员将环状GMP-AMP合成酶(cGAS)鉴定为负责最初检测病毒感染的蛋白质。cGAS是一种细胞溶质DNA传感器,能够识别逃离细胞核或线粒体并进入细胞质的DNA,这种情况很常见。在DENV感染的情况下,cGAS识别由于感染的开始阶段而释放到细胞质中的线粒体DNA的痕迹; 它不能识别病毒颗粒本身。一旦cGAS与DNA结合,它就会激活一系列级联的化学触发因子,称为cGAS / cGAMP / STING感应途径,诱导I型干扰素(IFN)信号传导并开始免疫反应。尽管cGAS已被定性为DNA传感器,但它具有抗不同正链RNA病毒的抗病毒特性,

DENV反过来通过降解cGAS并阻止其与细胞的细胞质中的线粒体DNA结合来降低触发cGAS / cGAMP / STING途径的可能性。DENV编码的蛋白酶辅因子NS2B在自噬 - 溶酶体依赖性机制中促进cGAS降解。该研究的先前研究表明,DENV可切割为内质网宿主蛋白STING,以预防I型IFN信号传导。揭示DENV在降解cGAS和停止免疫信号通路的初步步骤中所起的作用,证实了病毒用于阻止宿主免疫应答的两种独立但协调的机制。

DENV与线粒体之间的相互作用是一个越来越受关注的领域,通过探索这种关系,本研究描述了一种新的机制,通过该机制,人类细胞可以检测到感染早期阶段产生的损伤。通过在细胞内释放其基因组DNA,线粒体启动cGAS / cGAMP / STING途径,I型IFN信号传导和免疫应答。然而,DENV已经学会通过NS2B诱导的cGAS降解来抵消这种“母体”保护机​​制。

“描绘cGAS如何识别DENV以及线粒体DNA在创建免疫反应中的作用是本研究的另一个新见解,”Fernandez-Sesma博士说。“到目前为止,尚未了解cGAS如何在鉴定这些RNA病毒方面发挥如此关键作用。我们的数据强烈表明线粒体损伤和线粒体DNA的释放是DENV感染期间内在的附带损害,并促使cGAS激活必要的免疫信号通路。“

DENV每年在全球范围内感染近4亿人,几乎一半的世界人口生活在同一蚊子物种可传播登革热,黄热病和寨卡等危险病毒的地区。寻找对抗DENV和类似病毒的新方法可以在减轻它们所代表的巨大全球健康负担方面发挥关键作用。此外,绘制病毒用于抵消免疫系统的策略可以用作设计化学化合物的平台,其可以模拟这种抑制作用并解决在许多自身免疫疾病中观察到的炎症过程。

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