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新平台使用纳米颗粒将抗癌剂传递给细胞

剑桥大学的科学家开发了一个平台,该平台使用称为金属有机骨架的纳米粒子向细胞传递有希望的抗癌药。剑桥化学工程与生物技术系的David Fairen-Jimenez博士领导的研究表明,金属有机框架(MOF)可能为向细胞传递有效的抗癌剂siRNA提供可行的平台。

小型干扰核糖核酸(siRNA)具有抑制过度表达致癌基因的潜力,并且已成为寻找新的癌症治疗方法的科学家日益关注的焦点。

Fairen-Jimenez的小组使用计算机模拟来发现具有理想孔径的MOF,以携带siRNA分子,一旦进入细胞内,MOF就会分解,从而将siRNA释放至靶标。他们的结果今天在Cell Press杂志Chem上发表。

当细胞内的特定基因导致特定蛋白质的过量生产时,可能会发生某些癌症。解决此问题的一种方法是阻断基因表达途径,限制这些蛋白质的产生。

SiRNA分子可以做到这一点-与特定的基因信使分子结合,并在它们告诉细胞产生特定蛋白质之前将其破坏。该过程称为“基因敲低”。在过去的十年中,科学家们开始将更多的注意力集中在siRNA作为潜在的癌症治疗方法上,因为它们为疾病治疗提供了一种通用的解决方案-您所需要知道的就是想要抑制的基因序列,并且您可以制备出相应的siRNA,将其分解。无需设计,合成和测试新药(这是一个非常昂贵且漫长的过程),您可以对siRNA分子进行一些简单的更改即可治疗完全不同的疾病。

使用siRNA来治疗疾病的问题之一是,这些分子非常不稳定,通常在达到目标之前会被细胞的自然防御机制分解。可以对SiR​​NA分子进行修饰以使其更稳定,但这会损害其击倒靶基因的能力。使分子进入细胞也很困难-它们需要由另一种充当传递剂的媒介进行运输。

剑桥研究人员使用一种特殊的纳米颗粒来保护siRNA并将其传递到细胞中,在那里他们表现出了抑制特定靶基因的能力。

Fairen-Jimenez领导着先进材料的研究,特别关注MOF:由金属和有机建筑材料连接在一起的自组装3D化合物。

研究人员可以制作成千上万种不同类型的MOF-剑桥结构数据库中目前有84,000多个MOF结构,每个月发布1000个新结构-并且可以针对特定目的调整它们的属性。通过改变MOF结构的不同成分,研究人员可以创建具有不同孔径,稳定性和毒性的MOF,从而使他们能够设计出可以将siRNA等分子带入细胞而无有害副作用的结构。

对于传统的癌症疗法,如果您要设计用于治疗系统的新药,则这些药可能具有不同的行为,几何形状,大小,因此您需要一种对于每种单独药物均最佳的MOF。但是对于siRNA,一旦开发出一种有用的MOF,原则上就可以将其用于一系列不同的siRNA序列,从而治疗不同的疾病。

Fairen-Jimenez's的前博士生Michelle Teplensky说:“以前做过这些的人使用的MOF的孔隙度不足以封装siR​​NA,因此很多可能只是停留在外面。”小组进行了研究。“我们使用了可以封装siR​​NA的MOF,当封装时,您可以提供更多的保护。我们选择的MOF由基于锆的金属节点制成,并且我们已经进行了许多研究,表明锆非常惰性,并且没有不会引起任何毒性问题。”

使用可生物降解的MOF进行siRNA传递对于避免结构完成工作后不必要的堆积非常重要。Teplensky及其团队选择的MOF分解为无害的成分,这些成分可被细胞轻松回收而没有有害的副作用。大孔径还意味着该团队可以将大量siRNA加载到单个MOF分子中,从而使敲除基因所需的剂量非常低。

Teplensky说:“使用具有如此大的孔的MOF的好处之一是,我们可以获得比其他系统所需的局部得多,更高的剂量。” “ SiRNA非常强大,您不需要大量即可获得良好的功能。所需剂量小于MOF孔隙率的5%。”

使用MOF或其他媒介物将小分子带入细胞的问题是,它们经常在到达目标的途中被细胞阻止。该过程称为内体包裹,本质上是针对有害成分进入细胞的防御机制。Fairen-Jimenez的团队在其MOF中添加了额外的组件,以防止它们被困在进入细胞的途中,从而确保siRNA达到了其靶标。

该团队使用他们的系统敲除了一个在细胞中产生荧光蛋白的基因,因此他们能够使用显微镜成像方法来测量未经过MOF处理的细胞与经过MOF处理的细胞之间蛋白质发出的荧光的比较。该小组利用内部专业知识,与超分辨率显微镜专家Clemens Kaminski和Gabi Kaminski-Schierle教授合作,他们还领导化学工程和生物技术系的研究。

使用MOF平台,该团队始终能够将基因表达抑制27%,这一水平表明了使用该技术敲除癌症基因的希望。

Fairen-Jimenez相信他们将能够提高该系统的功效,下一步将是将该平台应用于与引起所谓难治性癌症有关的基因。

Fairen-Jimenez说:“我们经常被问到的一个问题是'为什么要在医疗保健中使用金属有机框架?',因为其中涉及的金属听起来可能对人体有害。” “但是我们专注于难治性疾病,例如过去20年来一直没有改善的难治性癌症。我们需要一些可以提供解决方案的东西;延长寿命将是非常受欢迎的”。

该系统的多功能性将使该团队能够使用相同的适应性MOF来递送不同的siRNA序列并靶向不同的基因。由于其较大的孔径,MOF还具有同时递送多种药物的潜力,从而开辟了联合疗法的选择。

该研究是由EPRSC和欧洲委员会资助的更广泛项目的一部分,该项目致力于治疗难以治疗的癌症。

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