您现在的位置是:首页 >新闻频道资讯 2019-11-12 16:38:14

窃听细胞信号揭示了孤儿受体的连接

细胞信号交换面板变得越来越大,越来越复杂:发现了五个孤儿受体和17个候选肽配体相互连接。而且,已经发现具有公认的配体的九种受体与六个先前公开的和十六种潜在的新肽配体连接。总体而言,已知的肽能系统已从348个相互作用扩展到407个,增加了17%。

这种扩展之所以重要,是因为肽能系统,包含G蛋白偶联受体(GPCR)的细胞信号网络和激活它们的分子被所有批准药物的约三分之一靶向。从历史上看,GPCR-配体信号系统的发现通常转化为临床机会。因此,新发现的GPCR-配体信号系统可能会刺激对其生理作用和治疗潜力的研究。

哥本哈根大学药物设计和药理学教授David E. Gloriam强调了这一点。Gloriam和他的同事,以及北卡罗来纳大学教堂山分校和托马斯·杰斐逊大学的合作者,在论文(“ 发现人类信号系统:将肽与G蛋白偶联受体配对 ”)中介绍了新的信号系统。10月31日发表在《细胞》杂志上。

格洛里亚姆说:“研究人员可以全职研究一种GPCR信号系统,因为它们的治疗潜力巨大,如针对它们的大量医疗药物所示。” “我们已经确定了五个新的此类系统。这并非每天都会发生,可能会对药物开发产生重大影响。”

人细胞在其表面上具有多种受体,许多分子和治疗药物可以与之结合,从而激活细胞内的信号机制,从而帮助调节不同的生理功能。GPCR是人类细胞上最大(也是非常重要)的受体家族。

所有批准的药物中有三分之一以一种或另一种方式靶向GPCR。但是,对于大约三分之一的GPCR,科学界并不知道哪些分子或配体与受体结合并激活信号。

在当前的研究中,研究人员评估了充当信号分子的肽,因为它们代表了与GPCR结合的所有已知配体的约71%,并且因为它们在临床试验中的测试越来越多。简而言之,肽是寻找新信号分子的良好起点。

Cell文章的作者写道:“使用三种正交生化分析,我们将17种拟议的内源配体与五个与疾病(包括遗传,肿瘤性疾病)相关的孤儿GPCR(BB 3,GPR1,GPR15,GPR55和GPR68)配对,神经和生殖系统疾病。我们还确定了九种具有公认配体和病理生理作用的受体的其他肽。”

从细胞中的所有蛋白质(所谓的蛋白质组)中鉴定出潜在的肽配体,该蛋白质组由大约20,000种蛋白质组成。研究人员专注于从细胞分泌的那些,因为需要分泌起信号分子作用的肽。然后,他们将所有具有以前已知功能的功能过滤掉。

在该研究项目中,他们随后使用机器学习来预测哪些潜在的肽可能是GPCR的配体。该计算考虑了300多个物种的基因组,并试图回答该肽在何种程度上“进化上保守”或与该物种中的肽具有相同的特征。

“通过将计算药物设计与药理学,机器学习和基因组学相结合,我们使用了一种真正的协作方法来识别人类生物学的这些新方面。如果不是因为我们方法的跨学科性质,我们将无法识别出这么多对。” Gloriam指出。

研究人员选择了218种潜在的配体,并通过三种互补的正交试验针对21种受体进行了筛选。第一项分析评估了细胞内部的物理质量分布;第二种测定,受体在细胞中的内在化;第三种测定法是募集一种称为β-arrestin的蛋白质。之所以使用这三种技术,是因为仅使用一种技术可能会使研究人员错过一些使用其他途径的信号。

研究人员断言,他们的方法具有证明的预测能力,不仅适用于肽-GPCR系统,还适用于许多其他肽-蛋白质系统。然而,当前的发现已经暗示了潜在的富有成果的研究途径。具体而言,新近鉴定的信号系统具有作为治疗靶标的高翻译潜力。

郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如作者信息标记有误,请第一时间联系我们修改或删除,多谢。

相关文章