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胚胎microRNA被标记为心脏细胞的青年之源

坦普尔大学刘易斯·卡兹医学院的科学家报告说,即使在严重的心脏病发作后,也有可能在患病后逆转心脏损害并恢复心脏功能。发表在《循环研究》上的这项研究(将miR-294短暂引入心脏促进损伤后的心肌细胞周期再进入)是第一个表明被称为miR-294的小RNA分子被引入心脏细胞后可以重新激活的研究。研究人员称,老鼠的心脏细胞增殖并改善了心脏功能,而老鼠的心脏病发作程度相当于人类。

“胚胎心脏的特征是迅速分裂的心肌细胞可构成正常的心肌。心肌细胞在新生儿中保留了一定的增殖能力,但在成年后会丧失。因此,在心脏发育过程中改变了许多包括microRNA在内的信号枢纽,对心脏组织的再生潜力产生了不利影响。胚胎干细胞周期miRs是一类在发育阶段专门表达的microRNA。但是,它们对成年心肌中心肌细胞增殖和心脏功能的影响尚未得到研究。”

“ [我们想确定]胚胎干细胞周期miR-294的短暂重新引入是否能促进心肌细胞周期的再进入,从而增强心肌损伤后的心脏修复。通过qRT-PCR和原位杂交证实,miR-294在发育,产前阶段在心脏中表达,在新生儿和成年心脏中丢失。与对照细胞相比,经免疫细胞化学证实,用miR-294处理的新生儿心室肌细胞显示Ki67,p-组蛋白H3和Aurora B的表达升高。通过海马分析测定,miR-294增强了新生儿心室肌细胞的氧化磷酸化和糖酵解。从机制上讲,miR-294抑制Wee1,从而导致细胞周期蛋白B1 / CDK1复合物的活性增加,并通过qRT-PCR和免疫印迹分析证实。

“接下来,将强力霉素诱导的AAV9-miR-294载体递送至小鼠,以在心肌梗塞后连续14天激活心肌细胞中的miR-294。miR-294治疗的小鼠在MI后8周显着改善了左心室功能,同时减少了梗塞面积和凋亡。通过Ki67,pH3和AurB(Aurora B激酶)表达分析,miR-294心脏中的心肌细胞周期再进入增加,而心脏中的小肌细胞数量增加。MI后八周,从miR-294心脏分离的成年心肌细胞显示5-乙炔基-2'-脱氧尿苷+细胞增加,细胞周期标志物和miR-294靶标上调。

“ [我们得出的结论] miR-294的异位瞬时表达概括了心肌细胞中的发育信号和表型,从而促进了细胞周期再进入,从而导致心肌梗死后小鼠的心脏功能增强。”

LKSOM代谢病研究中心生理学助理教授Mohsin Khan博士说:“在以前的工作中,我们发现miR-294主动调节发育中的心脏的细胞周期。” “但是出生后不久就不再表达miR-294。”

可汗和同事拉吉·基肖尔(Raj Kishore)博士,药理学和医学教授以及LKSOM转化医学中心干细胞治疗计划的负责人,都是这项新研究的高级研究人员,他们都怀疑miR-294是否可以用作一种喷泉年轻人的心脏细胞。

Kishore解释说:“当miR-294在早期生命中表达时,心脏会非常增殖。” “我们想看看是否将其重新引入成年心脏细胞会使它们回到胚胎样状态,从而使它们能够制造新的心脏细胞。”

研究人员在患有心肌梗塞的小鼠中测试了他们的想法。小鼠在遭受心肌损伤后连续用miR-294治疗两周。治疗后两个月,研究人员观察到心脏功能显着改善,受损组织面积减少。处理过的心脏细胞的检查揭示了细胞周期再进入的证据,表明该细胞已被重新活化,恢复了产生新细胞的能力。

Khan说:“ miR-294治疗重新唤醒了成人心脏细胞中的胚胎信号传导程序。” 因此,旧的心脏细胞不再像成年细胞,而是完全没有胚胎。在这种介于两者之间的状态下,他们有能力制造新的细胞。”

研究人员能够控制miR-294的表达,打开或关闭它,从而决定心脏中的增殖活性。

Khan和Kishore下一步计划在大型动物模型中复制这项研究。他们还希望对miR-294的心脏功能有更深入的了解。“有证据表明,它不仅能控制细胞周期,” Khan解释说。“如果有多个目标,我们需要找到它们。”

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