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MAGIC系统使研究人员能够调节共同起作用的基因的活性

基因组研究已经释放了编辑活细胞基因组的能力。到目前为止,这种变化的影响必须被单独研究。相反,基础研究和应用研究都感兴趣的复杂特征,例如与微生物生物燃料生产相关的特征,涉及许多共同起作用的基因。现在,新开发的系统将使研究人员可以同时微调多个基因的活性。

伊利诺伊大学化学与生物分子工程学教授史蒂芬·米勒(Steven L. Miller)教授赵慧敏主持了这项研究。Zhao和他的研究团队在《自然通讯》(Nature Communications)的最新出版物中描述了他们的新功能基因组学系统,并将其命名为多功能基因组CRISPR(MAGIC)。

“使用MAGIC,我们可以单独或组合调节整个酵母基因组中的几乎所有〜6000个基因,以达到不同的表达水平,”赵说。Zhao领导了伊利诺伊州卡尔·沃斯基因组生物学研究所(IGB)的跨学科研究小组,该小组的目的是开发复杂的合成生物学工具来支持生物系统工程。MAGIC是简化酵母中此类工作的最新步骤之一。

MAGIC中的C代表CRISPR,即CRISPR的首字母缩写,代表一种用于编辑DNA的分子系统。全称是簇状规则间隔的短回文重复序列,是指使细菌能够保护自己免受病毒侵袭的DNA序列。这些序列的关键部分有助于细菌产生的专门分子识别并切分病毒基因组,从而使它们无效。

研究人员设计了自己的DNA序列,可在CRISPR系统中工作,以精确编辑生物的基因组。对最初从细菌中借来的分子进行了调整,以使它们可以根据其切割基因组的方式,对它们所针对的基因产生多种影响之一,即增加,减少或完全消除基因活性。修复。

但是,到目前为止,还没有一种简单的方法可以同时使用多个编辑模式中的一种。研究人员可以探索不同变化的效果,但不能轻松地将它们组合起来,就好像在爵士三重奏中即兴演奏一样,在任何给定时间只能演奏一种乐器。

“我们已经开发出了三功能的CRISPR系统,可用于将特定基因的表达工程化为各种表达水平,” Zhao说。换句话说,MAGIC允许研究人员一次将两个或所有三个乐器带入音乐课。与赵氏实验室中创建的自定义DNA序列的综合“文库”结合使用时,他的小组可以探索同时打开,关闭和关闭酵母基因组中任何基因组合的影响。

探索这种基因组协调性,即同时进行多次编辑的协同效应,将使研究人员能够更好地理解并增强有用微生物的复杂特征和行为。例如,Zhao的研究小组使用MAGIC系统寻找编辑组合,以帮助其酵母菌株耐受糠醛的存在,糠醛是纤维素水解产物的副产物,糠醛可限制用于纤维素生物燃料生产的酵母细胞的存活和活性。所得的经过工程改造的糠醛耐受酵母菌株在发酵中比亲本酵母菌株可产生更多的生物燃料。

Zhao和他的小组将其MAGIC文库中的序列引入酵母中,寻找可以承受高糠醛水平的酵母细胞。他们发现,一些存活的细胞摄取了MAGIC序列,从而改变了已知与耐受糠醛有关的基因的活性。该实验首次发现了其他基因的参与。该团队能够将这些有效的MAGIC序列之一整合到酵母基因组DNA中,然后测试其他序列如何增强耐受性。

“我们对MAGIC能够识别新的遗传决定因素及其在改善复杂表型(如糠醛耐受性)中的协同相互作用的能力感到最为兴奋,特别是当必须将这些靶标调节至不同的表达水平时,”赵说。由于MAGIC允许研究人员检查不同的遗传变化如何组合发挥作用来产生效应,因此新系统可以使对性状涉及不同生物过程的方式进行更清晰的分析。

赵说,这项工作面临的几个技术挑战是开发一种可以大规模有效实施的筛选方法,他希望这种能力可以扩展到其他科学问题和其他生物。

他说:“应对这些挑战,以便将MAGIC应用于其他真核系统,如工业酵母菌株和哺乳动物细胞。”

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