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白细胞中的DNA错折叠增加了1型糖尿病的风险

众所周知,遗传学或遗传基因组是人患自身免疫性疾病(如1型糖尿病)风险的主要决定因素。在人类细胞中,一个人的基因组-大约六英尺的DNA-通过三维折叠过程被压缩到细胞核的微米级空间中。专门的蛋白质解码遗传信息,以特定序列的方式从我们的基因组中读取指令。但是,如果序列变异导致对指令的错误解释,从而导致核内DNA的致病性错误折叠,会发生什么?不同的折叠方式能否使我们更容易患自身免疫性疾病?

现在,在一项类似的研究中,宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现,老鼠体内的DNA序列变化可以触发染色体错误折叠,从而使人们罹患1型糖尿病的风险增加。这项发表在《免疫》(Immunity)上的研究表明,DNA序列的差异极大地改变了DNA在细胞核内折叠的方式,最终影响了与1型糖尿病的发生相关的基因的调控(诱导或抑制)。

该研究的资深作者Golnaz Vahedi博士说:“虽然我们知道继承某些基因的人罹患1型糖尿病的风险较高,但有关导致遗传与自身免疫之间联系的潜在分子因素的信息很少。”博士,宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院(PSOM)遗传学助理教授,免疫学研究所和宾州表观遗传学研究所成员。“我们的研究首次证明了由序列变异引起的DNA错折叠如何导致1型糖尿病的发展。有了更深入的了解,我们希望为开发逆向DNA错折叠和改变病程的策略奠定基础。 1型糖尿病。”

当人体的免疫系统攻击并破坏健康的器官,组织和细胞时,就会发生影响多达2350万美国人的自身免疫疾病。有80多种自身免疫疾病,包括类风湿关节炎,炎症性肠病和1型糖尿病。在1型糖尿病中,胰腺停止产生胰岛素,胰岛素是控制血糖水平的激素。称为T淋巴细胞的白细胞在破坏产生胰岛素的胰岛β细胞中起着重要作用。

到目前为止,人们对序列变异可能导致染色质异常折叠并最终影响基因表达的程度了解甚少。在这项研究中,宾夕法尼亚大学的研究人员生成了超高分辨率的基因组图谱,以测量两种小鼠品系:易感糖尿病和抗糖尿病的小鼠品系在T淋巴细胞中的三维DNA折叠。这两种小鼠品系的基因组DNA有600万个差异,这与任何两个人类之间的遗传密码差异数量相似。

由Vahedi以及共同第一作者,免疫学博士后研究员Maria Fasolino博士和PSOM研究生Naomi Goldman领导的Penn小组发现,以前定义的与胰岛素-糖尿病相关的区域也是最多的糖尿病小鼠T细胞中的超折叠区域。研究人员随后使用高分辨率成像技术来证实易患糖尿病的小鼠的基因组错误折叠。重要的是,他们发现折叠模式的改变发生在糖尿病小鼠之前。研究人员建议,如果研究人员能够在人类T细胞中识别出这种过度折叠的区域,那么该观察结果将在将来成为一种诊断工具。

在确定了染色质在小鼠T细胞中错误折叠的位置后,研究人员试图研究人类中的基因表达。通过与人类胰腺分析计划的合作,他们发现人类中的一种同源基因也证明了浸润人类胰腺的免疫细胞中表达水平的提高。

“虽然需要做更多的工作,但我们的发现使我们对遗传与自身免疫性疾病之间的联系有了更机械的认识,这是确定影响我们患病风险的因素的重要一步,例如1 型糖尿病,” Vahedi说。

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