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研究人员开发出重新编程免疫细胞以对抗癌症和其他疾病的潜在方法

Tuskegee大学的教师和博士生团队与美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)合作进行的免疫疗法研究表明,在几种类型的癌症中,能够重新编程免疫细胞,杀死癌细胞并阻止肿瘤生长的能力具有广阔的前景。

这些研究发现在“与肿瘤相关的巨噬细胞中的甘露糖受体(CD206)激活增强了适应性和先天性抗肿瘤免疫反应”一文中进行了详细描述,该刊物于2月12日出版于《科学转化医学》。

癌性肿瘤通过选择人体的免疫防御机制来逃避检测并促进自身生长。新开发的治疗方法依靠称为宿主防御肽的小蛋白质-生物体用来抵御细菌,病毒和其他外来入侵者的免疫系统防御机制的重要组成部分。使用检测结构相似性的新颖算法,研究人员发现,在数百万年的进化过程中,其中一些肽中的小段氨基酸在整个生物体中保持不变或变化很小。

Tuskegee小组由癌症研究中心主任Clayton Yates博士和Jesse M. Jaynes博士领导。美国农业,环境与营养科学学院的研究人员以及来自美国国立卫生研究院国家癌症研究所(NCI)和美国国家转化科学促进中心(NCATS)的研究人员也证明了该方法具有治疗癌症以外的其他疾病的潜力。

耶茨解释说:“癌症本质上是使我们的免疫系统(特别是通常会包围并破坏有害细菌的巨噬细胞)进入人体的免疫系统,将这些白细胞变成保护力场。” “我们已经能够证明这些巨噬细胞可以重新编程为其最初目的,即与有害的癌细胞对抗而不是对其进行防御。”

近年来,利用人体免疫系统抵抗疾病的免疫疗法取得了进步,头条新闻已成为潜在的强大抗癌工具。但是许多被称为“免疫性冷癌”的癌症对免疫疗法没有反应,包括称为检查点抑制剂的药物。结果,研究人员继续寻求新的和不同形式的免疫疗法来对抗这些经常致命的疾病。

美国国立卫生研究院NCATS主任克里斯托弗·奥斯丁说:“免疫疗法领域具有广阔的前景,并且已经以不可估量的方式改变了癌症治疗的前景,这些发现表明了一种潜在的新方法可以利用免疫系统对抗癌症并证明其价值。广泛的合作努力,包括临床前研究,对于更好地了解其生物学机制至关重要。”

发现重新编程免疫系统的切入点

几年前,贾斯尼斯(Tuyne's Tuskegee)的生化学家,对植物及其病原体的研究已经跨越了四十年,他正在研究宿主防御肽及其在人类传染病中的作用。这些肽在细菌的细胞膜上打孔。杰恩斯一直看到这些肽中的10到20个氨基酸的小段序列在许多物种中都是保守的。对Jaynes来说,这可能意味着他们除了直接杀伤细胞外,还可以发挥重要作用。

基于这些观察,Jaynes和Yates怀疑某些宿主防御肽可能具有免疫调节功能并影响与肿瘤相关的巨噬细胞,而巨噬细胞在健康组织中是抵抗感染的第一道防线。宿主防御肽将巨噬细胞吸引到组织损伤的部位-癌症还利用这一过程篡夺巨噬细胞,以帮助自身逃离人体免疫系统并促进其生长。

Tuskegee-NIH联合研究小组与美国国家癌症研究所的医师科学家Udo Rudloff博士和NCATS小组负责人Juan Marugan博士合作,发现了CD206肽的受体巨噬细胞表面调节这一过程。

图片来源:塔斯基吉大学

杰恩斯说:“ CD206可能是巨噬细胞在进化过程中进入不同细菌和病毒等入侵生物的切入点。” “研究小组创造了几种合成肽,包括RP-182,旨在与CD206受体的特定活性基序更牢固地结合。”

科学家发现,当RP-182与CD206结合时,它会引起受体结构的改变。反过来,这激活了几种生物学途径,并发送新的化学信号以重新编程一种巨噬细胞,从而开始杀死(从字面上“吃掉”)癌细胞。

肽如何起作用,起什么作用

有两大类与肿瘤相关的巨噬细胞或TAM:M1和M2。M1吞噬细菌,病毒和癌细胞,并引起炎症。M2促进组织从炎症中恢复。当M2无法正常工作时,慢性炎症会导致诸如纤维化之类的疾病,这是胶原蛋白的过度表达,导致结缔组织积聚。

研究人员发现RP-182将M2巨噬细胞转化为M1型,这些重新编程的M2巨噬细胞吞噬了肿瘤细胞,并且在治疗的肿瘤中,M1巨噬细胞向M1和M2减少。Rudloff指出,与CD206受体结合并改变CD206受体也可以激活一系列其他免疫细胞,这些细胞可以帮助抵抗癌症。

“这些肽存在于4亿年前,” Rudloff说。“我们已经将进化过程与免疫机制联系起来,从中我们可以制造出抗癌药物。我们的结果可能对开发免疫疗法的新方法具有更广泛的意义。”

在研究小组将CD206确定为M2巨噬细胞靶标后,NCI和Tuskegee研究小组均在不同肿瘤类型的动物模型中发现了惊人的效果。肿瘤的免疫系统已转向提高肿瘤识别能力和更好的监测以控制肿瘤。当RP-182在胰腺癌中接受化学疗法或免疫检查点疗法时,RP-182与这些疗法配合使用-在这种高度致死性疾病中通常没有或只有很少的活性。结果表明将这种疗法与其他疗法(包括其他免疫疗法)相结合的可能性。

RP-182在胰腺肿瘤中特别有效,包括从手术切除期间切除的患者肿瘤中建立的胰腺肿瘤,其中CD206水平很高。耶茨和他的小组在不同癌症的动物模型中测试了RP-182,表明它不仅对胰腺癌有效,而且对结肠癌,乳腺癌,前列腺癌和黑素瘤等其他癌症也有效。

将药物应用扩展到癌症以外

通过广泛的合作关系,总部位于加利福尼亚的生物技术公司Riptide Bioscience Inc.的执行副总裁Henry Lopez博士测量了该药物对非癌症啮齿动物模型(例如肺纤维化)的影响,这种致死性疾病通常是由异常导致的沉积胶原蛋白的肺巨噬细胞。该药物减少了肺纤维化并改善了与此病理相关的几个临床参数,从而证明了RP-182在治疗癌症以外的其他疾病方面的潜力。

尽管Rudloff同意初步结果显示有希望在多种免疫疗法中使用RP-182,但其对癌症治疗的关注仍是该团队共同努力的最前沿。

他解释说:“我们已经将进化过程与免疫机制联系起来,从中我们可以制造出抗癌药物。我们的结果可能对开发新的免疫疗法具有更广泛的意义。”

Rudloff总结说:“对于我们的患者,我们的首要任务是进一步开发这些新候选药物中的一种作为癌症疗法,并将其投入临床。这还有一段距离。”

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