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白细胞介素12电穿孔可导致晚期黑色素瘤患者的临床反应

根据一项II期试验的结果,将白细胞介素12(IL-12)DNA(tavokinogene telseplasmid或TAVO)的肿瘤内电穿孔与免疫检查点抑制剂pembrolizumab(Keytruda)结合使用可导致具有免疫学意义的晚期黑色素瘤患者的临床反应。

医学博士Adil Daud,加州大学旧金山分校(UCSF)临床教授,加州大学旧金山分校海伦·迪勒家族综合癌症中心黑色素瘤临床研究主任

Daud说:“近年来,免疫检查点抑制已成为黑色素瘤的常见一线治疗方法。”

“但是,大约40%的黑色素瘤被认为是'感冒',这意味着它们在肿瘤内缺乏足够的免疫细胞浸润,因此对这种疗法的反应较差。” 据估计,只有12%到15%的“冷”黑色素瘤对免疫检查点抑制有反应。“该领域的主要问题是如何将这些'冷'黑素瘤转变成对免疫检查点抑制有反应的'热'黑素瘤。”

在这项单臂II期试验中,Daud及其同事研究了结合免疫检查点抑制剂pembrolizumab和编码IL-12(TAVO)的DNA质粒治疗“冷”黑素瘤患者的效果。

IL-12是触发免疫细胞募集的细胞因子。为了帮助减少与全身性IL-12给药相关的毒性,Daud及其同事使用电穿孔将TAVO直接递送至黑色素瘤病变中。

该试验招募了23名成年不可切除或转移性黑色素瘤成年患者,这些患者具有可触及的病灶,并根据其肿瘤中检查点阳性免疫细胞的比例被预测对pembrolizumab反应不良。

在每个六周周期的第1、5和8天,患者接受TAVO电穿孔,每三周接受一次pembrolizumab。患者一直接受治疗直至确认疾病进展,直至两年。

在22位可评估患者中有9位观察到缓解,客观缓解率为41%。36%的患者经历了完全缓解。中位无进展生存期为5.6个月,中位随访19.6个月后未达到中位总体生存期。

除了电穿孔病变消退外,未治疗病变的29.2%还观察到消退。Daud解释说,未经治疗的病变的反应可能是由于癌症特异性免疫细胞在整个身体中的增殖和循环。

Daud指出,除了单独使用pembrolizumab通常观察到的毒性外,3级或更高级别的不良反应是有限的,包括疼痛,发冷,出汗和蜂窝织炎。

通过检查治疗前和治疗后的组织样本,Daud及其同事发现,与基线水平相比,联合治疗增加了肿瘤微环境中免疫细胞的数量。

响应者和非响应者均观察到这种增加;但是,无反应者也具有更多的免疫抑制细胞。基因表达分析表明,联合治疗导致患者肿瘤细胞中免疫激活基因的上调。

此外,治疗增加了应答者和非应答者外周血中增殖的免疫细胞的数量,表明全身性免疫应答的激活。

Daud说:“将pembrolizumab与TAVO电穿孔相结合,可以改善这些患者对单药免疫检查点抑制反应非常差的反应。”

通过使用电穿孔局部递送TAVO,我们能够避免与全身性IL-12给药相关的许多毒性,同时仍能获得临床反应并诱导已治疗和未治疗的黑色素瘤病变的免疫细胞浸润。”

医学博士,加州大学旧金山分校临床教授,加州大学旧金山分校海伦·狄勒家族黑素瘤临床研究主任

基于这些发现,Daud及其同事正在进行的工作旨在了解如何在对TAVO和pembrolizumab联合治疗无反应的患者中诱导反应。

此外,Daud及其同事目前正在对接受pembrolizumab或nivolumab进展的患者进行肿瘤内TAVO加pembrolizumab的II期研究。Daud还对研究联合治疗对其他“冷”肿瘤类型(包括乳腺癌)的影响感兴趣。

Daud解释说:“尽管我们的结果令人鼓舞,但这种方法的关键局限在于大约60%的患者仍然没有反应。” 另一个限制是,对于那些难以接近的病变患者,电穿孔将不是一种选择。

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