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淀粉样斑块可能是阿尔茨海默氏病的诱因

患有阿尔茨海默氏症的人的大脑布满了斑块:蛋白质聚集体主要由淀粉样β组成。尽管进行了数十年的研究,但这些斑块对疾病过程的真正贡献仍不清楚。

位于比利时鲁汶的VIB-KU鲁汶脑与疾病研究中心的Bart De Strooper和Mark Fiers领导的研究小组使用了开创性技术来详细研究斑块直接附近的脑细胞中发生了什么。

他们的发现发表在著名的《细胞》杂志上,显示了大脑中不同的细胞类型如何共同发挥作用,以对淀粉样斑块产生复杂的反应,这种反应最初可能是保护性的,但后来会对大脑造成损害。

自从Alois Alzheimer首次在患有年轻痴呆症的女性的大脑中描述淀粉样蛋白斑块以来,其作用一直困扰着科学家。

如今,在一个多世纪之后,我们已经了解了许多导致神经和随后的记忆丧失的分子过程,但是斑块与大脑疾病过程之间的关系仍然不明确。

Bart De Strooper教授(VIB-KU鲁汶大学)说:“淀粉样蛋白斑块可能是疾病的诱因或驱动因素,而淀粉样蛋白β在大脑中的积累可能引发了复杂的多细胞神经过程。” 他的团队着手绘制淀粉样蛋白斑附近细胞中发生的分子变化图。

我们使用最新技术来分析数百个小组织域中淀粉样蛋白斑引起的全基因组转录组变化。这样,我们可以生成大量的转录变化数据集,这些变化是在小鼠和人类大脑中,随着淀粉样蛋白病理学的增加而发生的。”

De Strooper团队的博士后Chen Wei-Ting Chen解释说:“我们专注于淀粉样蛋白斑块附近区域的转录组学变化,其周长为50微米。” 在一个经过充分研究的显示淀粉样蛋白病理学的遗传小鼠模型中,科学家们鉴定了两个对淀粉样蛋白β沉积高度敏感的新型基因共表达网络。

Chen:“随着淀粉样蛋白β沉积物的增加,建立了多细胞共表达的基因应答,其中包含不少于57个噬菌斑诱导的基因。” 这些基因主要在两种类型的支持性脑细胞星形胶质细胞和小胶质细胞中表达,并且在没有淀粉样蛋白斑块的情况下不共表达。

“我们还在第二个网络中发现了有趣的改变,主要由另一种类型的细胞(少突胶质细胞)表达,” Ashley Lu博士补充说。团队中的学生。“该基因网络在淀粉样蛋白轻度胁迫下被激活,但在淀粉样蛋白积累高的微环境中却被耗尽。”

Fiers补充说:“两个网络中的许多基因在人脑样本中显示出相似的变化,从而加强了我们的观察结果。”

靶向斑块

De Strooper说:“我们的数据表明,淀粉样蛋白斑块并不是这种疾病的无辜旁观者,但有时会引起人们的注意,但实际上会引起所有周围细胞类型的强烈而协调的反应。”

“需要做进一步的工作来了解去除淀粉样蛋白斑块是否以及何时去除(例如通过目前正在开发的用于治疗淀粉样蛋白斑块的抗体疗法)足以逆转这些正在进行的细胞过程。”

抗体与淀粉样蛋白斑块的结合是否也可以调节这些神经胶质反应尚待确定。De Strooper补充说:“在任何情况下,由于这些细胞作用在不同抗体之间可能不同,因此会使临床试验结果的解释复杂化。”

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