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Talbot帮助ID肌肉基因发生改变 导致关节疾病

贾里德·塔尔伯特(Jared Talbot)是一个由32名成员组成的国际研究小组的成员,该小组确定了一个基因,该基因被改变后会导致手指和脚趾弯曲,马蹄内翻,脊柱侧弯和矮小。

该小组发现了蛋白质编码基因MYLPF的那部分损失(肌球蛋白轻链磷酸化,骨骼肌快肌)的结果是被称为远端关节弯曲(DA)疾病,是在出生。

7月23日,《美国人类遗传学杂志》(AJHG)发表了研究小组的论文“ MYLPF中的突变导致新的节段性非典型增生,表现为远侧关节软化”。5月,bioRxiv(一项免费的在线和发行服务)也发布了该论文的预印本。

塔尔博特(Talbot)是缅因大学生物与生态学院的助理教授,是该研究的第二作者。他与华盛顿大学的第一作者,人类遗传学助理教授杰西卡·崇(Jessica Chong)做出了同样的贡献。

这一发现具有几个令人兴奋的含义。

塔尔伯特说:“在疾病得到有效治疗之前,需要弄清其原因。” “目前,DA是通过外科手术治疗的,在一生中通常必须重复几次。通过更好地了解这种疾病,我们也许能够发现持久且侵入性较小的方法。”

他说,从更广泛的意义上讲,这一突破增加了科学家对产前肌肉形成如何影响其一生健康的认识。

Chong与华盛顿大学遗传医学系的Michael J. Bamshad博士一起开始了这个项目。他们确定了最初的病例,并领导了一个国际团队,到目前为止,他们已经在八个家庭的19位患有DA的人群中发现了MYLPF突变。

他们的研究结果还可以提供对关节假体的洞察力,大约每3,000例婴儿中就有1例发生。膝关节疾病是一组较大的疾病,其特征是出生时出现多个关节挛缩,包括肩膀,臀部和膝盖。关节的最常见类型是肌再生不良,其涉及肌肉损失。

Chong说:“我们希望我们的发现可以帮助阐明潜在的淀粉样增生的遗传原因,因为到目前为止,大多数淀粉样增生病例的病因仍然未知。”

Chong和Bamshad还了解到,患有DA的人的一只脚没有肌肉,这表明DA和肌再生不良之间的相似性可能比以前认为的要高。

Bamshad和Chong联系了Talbot,后者研究斑马鱼胚胎中的相同基因。

斑马鱼的遗传结构与人类相似。它们与人的基因的70%,已知与相关的基因84%的人类疾病有斑马鱼配对。斑马鱼的肌肉发育也反映出人的生长,其胚胎生长迅速且透明。

mylpf基因功能受损也影响斑马鱼四肢,导致鳍麻痹。图片来源:《美国人类遗传学杂志》。

Talbot研究了该基因功能的丧失如何影响肌肉发育,以了解人类发现背后的“原因”。他是俄亥俄州立大学Sharon Amacher博士实验室的博士后,开始从事MYLPF研究。

在那里,他指导了艾米莉·蒂特斯(Emily Teets),她研究了MYLPF的功能,这是她的大学荣誉论文的一部分。他们产生了突变,去除了两个斑马鱼MYLPF基因之一,称为mylpfa,并发现该基因是正常肌肉结构和功能所必需的。

去年秋天,塔尔伯特(Talbot)开始在UMaine进行研究,在那里他使用斑马鱼来研究肌肉形成并为这种人类肌肉疾病建模。

他说:“ MYLPF蛋白在肌肉中起作用。我们认为DA弯曲的关节是由于子宫中那些关节形成时肌肉功能下降而产生的。”

“我们无法在人们出生之前研究他们的肌肉力量,但是我们可以研究斑马鱼在其早期发育中的能力,并使用这些鱼来模拟人们所发生的事情。”

塔尔伯特(Talbot)发现,被淘汰的Mylpfa斑马鱼的胸鳍完全瘫痪,整体肌肉力量降低。

此外,他和Teets发现斑马鱼中的肌肉最终退化了。他说,这表明具有DA经验的人的某些肌肉损失可能是由于子宫内的所致。

Talbot使用蛋白质模型来了解为什么人类中发现的某些特定突变具有显性遗传(突变的一个拷贝可能导致疾病),而其他突变却具有隐性遗传(必须对两个拷贝进行突变才能发生疾病)。

他发现显性突变是由于蛋白质部分直接接触另一种称为肌球蛋白的蛋白质的变化而引起的,该蛋白质是收缩肌肉的运动蛋白。

并且,他们与佛蒙特大学的David Warshaw合作,表明斑马鱼DA模型中的肌球蛋白功能降低。

这些鱼类和人类的发现共同表明,MYLPF突变会导致疾病DA,并提供了有关这种疾病在出生前如何以及为什么发生的见解。

塔尔伯特说:“我已经研究了几种疾病模型,但这是我第一次能够从模型生物体中获得洞察力,同时又将基因的功能与人类状况联系起来。”

“我们的基础科学研究与临床发现完美地结合在一起,讲述了一个具有凝聚力的故事,每个参与人员都对此进行了充实。”

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