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单基因的丧失如何助长致命的儿童脑癌

非典型性teratoid横纹肌瘤(ATRT)是一种罕见的,快速增长的脑癌,通常会侵袭三岁及以下的儿童,尽管它们可能会出现在较大的儿童和成年人中。有多种治疗方法,但没有明确的护理标准,长期生存率很低。

ATRT的原因主要与称为SMARCB1的基因失活有关,SMARCB1是较大的复合物的一部分,有助于调节基因表达和发育过程。在2020年9月10日在线发表在《基因与发展》杂志上的一项研究中,由加州大学圣地亚哥分校医学院和路德维希癌症研究所圣地亚哥分院的研究人员领导的国际科学家团队描述了如何基因的缺失会对神经发育产生负面影响,并促进肿瘤生长。

“先前的研究已经确定,与某些癌症不同,ATRT主要与单个基因SMARCB1的功能丧失有关,SMARCB1通过改变基因表达方式而不是多个基因突变的综合作用而导致肿瘤发展。”高级作者Frank Furnari博士,病理学教授,路德维希·圣地亚哥成员。

“ ATRT是一种非常致命的癌症,几乎没有有效的治疗方法,而且放射线对儿童认知发育的负面影响使之变得复杂。我们需要有针对性的治疗方法,要创造出这些治疗方法,我们需要更好地了解驱动ATRT的机制。”

在Furnari和第一作者Alison Parisian(Funari实验室的研究生)的带领下,研究小组促使SMARCB1在人类诱导的多能干细胞中丢失,然后指导iPSC发育成神经元或脑类器官-各种神经细胞和神经胶质的复合体模仿了正在发育的大脑的功能方面。

通过这样做,他们确定了SMARCB1的丧失与神经分化压力之间的相互作用,这既导致了对最终分化的抵抗,又导致了维持正常细胞健康的缺陷,这与患者的肿瘤表现出相似性。

巴黎人说:“有了这些新信息,我们的计划是使用我们的ATRT模型并寻找可导致这些肿瘤完全分化从而停止生长的治疗靶标,这可能被证明是ATRT的一种有效的未来疗法。”

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