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乳腺癌研究发现巨噬细胞如何导致治疗性弱点

乳腺癌是美国第二常见的癌症,可能是由于许多细胞失调所致,例如DNA修复乳腺癌基因BRCA的缺陷。通常,用聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂治疗BRCA相关的乳腺癌,最近,临床试验研究了PARP抑制剂疗法与免疫疗法的配对。根据临床前数据,预计该组合将募集并激活T细胞,即可以杀死肿瘤细胞的免疫细胞。尽管对这种组合感兴趣,但是研究人员已经在寻找使乳腺癌患者从PARP抑制剂和检查点抑制剂中获得更多收益的方法。这正是Dana-Farber / Brigham和妇女癌症中心研究人员小组投入的时间:确定增强对PARP抑制剂反应的方法。研究小组发现巨噬细胞介导的免疫抑制是PARP抑制治疗的弱点。研究结果发表在自然癌症。

“推动我们研究的问题是:我们如何克服PARP抑制剂的抗药性,才能将这种治疗转化为本垒打?” 詹妮弗·格雷里罗(Jennifer Guerriero)博士说,他是布莱根大学乳腺外科的资深作者,成员,也是达纳-法伯乳腺肿瘤免疫学实验室的负责人。“我们的发现表明,肿瘤微环境中存在某种限制T细胞活化的能力,还有其他可能是巨噬细胞,我们发现在PARP抑制剂治疗后巨噬细胞具有高度抑制性。”

在少数转移性乳腺癌患者中,PARP抑制剂和检查点抑制剂联合使用的初步结果表明该组合有效。由DFCI研究人员领导的一项国家术前试验最近已经开放,并将在对PARP抑制剂敏感的遗传突变患者中检查这种靶向组合。

与BRCA蛋白类似,PARP蛋白可修复受损的DNA。在肿瘤中,抑制DNA修复意味着癌细胞死亡,因此BRCA和PARP修复机制的共同消除会诱导癌细胞死亡。PARP抑制剂会募集T细胞,这是人体识别癌细胞存在所必需的。

像T细胞一样,巨噬细胞是另一种免疫细胞,被募集到伤口上以修补它们。对于癌症,巨噬细胞被募集到肿瘤部位,这些部位被视为巨噬细胞的伤口,并修复,强化并因此加重了肿瘤状态。该小组发现,PARP抑制治疗后,在癌组织中存在大量表达其生存所必需的受体CSF-1R的巨噬细胞。因此,他们假设靶向CSF-1R阳性巨噬细胞(特别是抑制性巨噬细胞类型)与PARP抑制相结合将导致增强的抗肿瘤反应。

由于CSF-1R阳性巨噬细胞会加剧肿瘤状态,因此禁用这些巨噬细胞似乎是研究者的重要治疗目标。该团队使用三阴性乳腺癌BRCA缺陷型小鼠模型,通过评估T细胞和巨噬细胞对不同疗法和疗法组合的反应来表征这些抑制性巨噬细胞。

当PARP和CSF-1R抑制疗法联合使用时,可以看到显着的抗肿瘤反应,总生存期显着增加。此外,PARP抑制剂,CSF-1R抑制剂和SREBP1(脂质代谢的关键调节剂)抑制的三联组合能够完全消除侵略性三阴性乳腺癌小鼠模型中的肿瘤。研究人员从这种治疗成功中推断出PARP抑制剂可以直接激活巨噬细胞,从而在肿瘤微环境中起到抑制作用。

尽管通常在治疗前对乳腺癌组织进行表征,但是在治疗开始后对组织进行活检可以为这些行为者的表征提供更多细微差别。重要的是,阐明PARP和巨噬细胞的机制对于开发有效的疗法并推动临床翻译至关重要。

“在达纳-法伯/布莱根妇女癌症中心,我们有机会与临床同事紧密合作,并提出这些非常重要的问题,这些问题对于识别更好的生物标志物至关重要,因此我们可以确定哪些患者对哪种疗法有反应,”格雷罗说。“我对PARP抑制剂的使用感到非常乐观-它们是BRCA缺陷型癌症患者的游戏规则改变者,它们的应用不仅限于乳腺癌。”

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