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产妇的免疫激活诱导胎儿小胶质细胞运动的持续变化

神户大学医学院研究生院的研究人员发现,由母亲发炎引起的胎儿小胶质细胞改变可能导致发育性和精神病性疾病的发作。研究团队包括博士 妇产科学系的Ozaki Kana学生和Yamada Hideto教授观察到,暴露于母体免疫激活(MIA)的婴儿小鼠在妊娠和发育过程中表现出小胶质细胞运动力的变化。这些变化在出生后仍然存在,并且与社会行为缺陷有关,例如自闭症谱系障碍中发现的那些缺陷。

小胶质细胞是大脑的免疫细胞,通过扩展和收缩其过程来监视大脑的实质。近年来,利用这种运动控制神经元和突触的数量已受到关注。因此,认为过程运动在小胶质细胞的生理功能中起着至关重要的作用。这项研究试图调查在发育障碍和精神分裂症中小胶质细胞过程动力如何变化。研究人员成功地阐明了这些小胶质细胞改变所起的部分作用。

该研究小组使用双光子显微镜比较并分析了MIA小鼠在妊娠,发育和青春期的小胶质过程运动。他们发现小胶质细胞活动力的变化在所有阶段均存在,表明这些改变与社会行为模式有关,类似于发育障碍和精神分裂症的特征。

这项研究是与名古屋大学的Wake Hiroaki教授和副教授Kato Daisuke以及新南威尔士大学的Andrew J. Moorhouse博士合作进行的。结果于12月7日发表在《科学报告》中。

近年来发表的研究表明,怀孕期间由感染和自身免疫性疾病引起的产妇炎症会增加后代发生发育障碍或精神分裂症的风险。但是,很少有关于孕产妇炎症增加这些疾病风险的机制的研究集中在阐明大脑免疫细胞小胶质细胞在该机制中的作用。

小胶质细胞是大脑中唯一的免疫细胞。它们起源于卵黄囊,并在胚胎早期渗透到大脑。小胶质细胞起组织巨噬细胞的作用,并通过反复分裂而分布在大脑内部。

到目前为止,科学家一直致力于发现小胶质细胞如何促进神经网络的形成。近年来,研究表明小胶质细胞通过反复延伸和缩回其过程来监视脑实质,这就是它们在神经元和突触上执行其功能的方式。由于小胶质细胞是免疫细胞,它们也可以响应母亲的炎症而发生变化。

目前的研究小组发现,妊娠后母体炎症引起的小胶质细胞运动性改变在出生后仍然存在。他们通过比较正常小胶质细胞的活力和MIA小鼠的小胶质细胞的活力发现了这一点。研究人员还阐明,在青春期,这种改变的过程动力与社交行为的缺陷有关,社交缺陷是发育障碍和精神分裂症的特征。

首先,研究人员制造了MIA小鼠,即暴露于子宫中母体免疫激活的小鼠。这是通过在妊娠中期或妊娠中期向怀孕的小鼠注射一种引起类似于病毒感染的炎症的物质来实现的。随后,他们比较了在胚胎和出生后发育阶段小胶质细胞炎症因子(细胞因子)的表达。在第1组(在妊娠中期暴露于MIA )和第2组(在妊娠晚期暴露于MIA)中,胎鼠脑中的神经胶质炎性细胞因子均增加。此外,在MIA小鼠中还发现了小胶质细胞特异性基因表达的出生后发育阶段变化。

在双光子显微镜下观察MIA小鼠的小胶质细胞,结果显示,妊娠中期和妊娠中期,小胶质过程速度在妊娠18天时都有所增加。然而,两组中的小胶质过程速度在出生后10天(即发育阶段)均下降。此外,在孕中期被母体炎症诱导的MIA小鼠表现出趋向于极化的小胶质细胞过程运动性增加的趋势。这些结果表明,小胶质细胞运动力的变化可能会影响发育阶段神经网络的形成。

众所周知,发烧等发炎会导致自闭症患者的社交能力提高。为了对此进行研究,研究人员在出生后42天(青春期)的正常小鼠和MIA小鼠中诱发了全身性炎症,并比较了其小胶质细胞对此炎症的反应。他们还评估了诱发全身性炎症前后小鼠的社交行为的变化。从该实验的结果中,他们发现小胶质细胞进程速度响应全身性炎症而增加,在第1组和第2组MIA小鼠和正常小鼠中都是这种情况。但是,仅在第1组MIA小鼠中看到了极化的小胶质细胞过程动力。此外,这表明过程动力的两极分化加剧与社会行为有关。

上述发现表明,母体炎症在胚胎期会影响胎儿的小胶质细胞,从而导致小胶质细胞活力的改变,这种改变始于胚胎期,并一直停留在发育期甚至青春期。此外,这些研究结果表明,小胶质细胞活动性变化与社交行为缺陷之间存在联系的可能性,这是发育障碍和精神分裂症的特征。

这项研究表明,小胶质细胞运动的改变是影响母体炎症的关键生理参数,并且这些改变从胚胎期一直持续到发育甚至青春期,这表明这些改变影响神经元网络的形成。此外,它们表明这些变化与发育障碍和精神分裂症中发现的社会行为缺陷之间可能存在联系。

这些结果可以帮助阐明小胶质细胞运动力的变化如何影响神经网络的发育,从而有助于发展性疾病和精神分裂症的治疗。

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