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蛋白质扭曲和挤压赋予癌症耐药性

1986年,目前在京都大学综合细胞材料科学研究所(iCeMS)的细胞生物化学家上田一光(Kazumitsu Ueda)发现,一种名为ABCB1的蛋白质可以从多种癌细胞中转运出多种化学疗法,从而使其对治疗产生抵抗力。在过去的35年中,如何做到这一点一直是一个谜。现在,他的团队已在FEBS Letters杂志上发表了一篇综述,总结了他们多年来对这种转运蛋白和其他ATP结合盒(ABC)转运蛋白的研究成果。

ABC转运蛋白在物种之间非常相似,并具有各种转运作用:将营养物质导入细胞,将有毒化合物输出到细胞外,并调节细胞膜内的脂质浓度。

ABCB1是这些蛋白质之一,负责将有毒化合物从重要器官(如大脑,睾丸和胎盘)中排出细胞。但是,有时它也可以从癌细胞中输出化疗药物,从而使其对治疗具有抵抗力。该蛋白位于穿过细胞膜,一端伸到电池而另一个刺探出到周围空间。尽管科学家们已经知道它的作用和结构多年,但它的确切功能尚不清楚。

上田和他的团队在输出化合物之前和之后使ABCB1蛋白结晶。然后,他们进行了X射线测试,以确定两个结构之间的差异。他们还使用融合了荧光蛋白的ABCB1进行了分析,以监测运输过程中的构象变化。

他们发现,准备出口的化合物通过位于细胞膜内部的蛋白质部分中的门进入ABCB1的腔。该化合物位于空腔的顶部,在该顶部与分子连接,从而触发蛋白质的结构变化。这种变化需要能量,该能量来自载能分子三磷酸腺苷(ATP)。当镁离子与ATP结合时,细胞内ABCB1的一部分会紧紧堆积并倾斜,从而使其腔收缩然后闭合。这将打开蛋白质的出口门。ATP还涉及使ABCB1从底部到顶部逐渐变硬,从而导致扭曲和挤压运动,从而将化合物排入细胞外空间。

上田说:“这种机制不同于其他转运蛋白。” “我们希望我们的工作将促进其他ABC蛋白的研究,例如涉及胆固醇体内稳态的蛋白。”

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