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努力工作的酶使免疫细胞保持一致

拉霍亚免疫学研究所 (LJI) 的研究人员阐明了免疫细胞的一个过程,这可能解释了为什么有些人会患上心血管疾病。他们的研究最近发表在Genome Biology 上,显示了 TET 酶在使免疫细胞成熟时保持健康状态方面发挥的关键作用。科学家们发现其他酶确实在这个过程中发挥了作用——但 TET 酶完成了繁重的工作。

“如果我们能弄清楚这些酶发生了什么,这对于控制心血管疾病可能很重要,”LJI 博士后研究员、新基因组生物学研究的第一作者 Atsushi Onodera 博士说。

LJI 教授 Anjana Rao 博士在哈佛大学与 Mamta Tahiliani 博士和 L. Aravind 博士一起工作时共同发现了 TET 酶。他们的工作表明,这个由三种酶组成的家族改变了我们基因的表达方式。

TET 酶通过触发一个称为去甲基化的过程来控制基因表达,在这个过程中,一个叫做甲基的分子从它在遗传密码中的位置被移除。去甲基化很重要,因为它会改变细胞“读取”DNA 的方式。

在过去十年中,Rao 已经证明了 TET 活性在癌症发展中的重要性。她的研究表明,TET 酶是免疫细胞中基因正确表达的关键——它们实际上可以防止癌变突变。

在这项新研究中,Rao 和 Onodera 研究了 TET 酶(称为被动去甲基化的过程)或称为 TDG(主动去甲基化)的 DNA 修复酶如何改变免疫细胞 DNA 。

研究人员旨在揭示哪种去甲基化途径在决定基因表达(即免疫细胞的命运)方面具有更大的作用。

研究人员从两种免疫细胞模型开始:CD4“辅助”T细胞和单核细胞。两种细胞类型都必须增殖并成熟为更具体的细胞类型,以帮助抵抗病原体。然而,一旦单核细胞分化为巨噬细胞并被称为 LPS 的分子刺激,它们就会停止增殖。通过仔细观察这些 CD4 辅助 T 细胞和巨噬细胞,研究人员可以更好地了解增殖和非增殖模型。

增殖过程非常快,是见证去甲基化如何发生以及它如何影响基因表达的黄金时间。Onodera 使用 CD4 辅助性 T 细胞使用为本研究开发的尖端计算分析程序来分析去甲基化过程。该工具让科学家们前所未有地了解细胞内哪些 DNA 区域被甲基化。

“我们发现在免疫细胞中,大多数去甲基化是通过被动途径发生的,”小野寺解释说。

研究人员使用一种称为吡啶硼烷测序的新技术,表明“主动”去甲基化(通过 TDG)在免疫细胞中起作用。小野寺说 TDG 的作用很小:它负责去除由 TET 酶活性产生的两个分子。

这一发现很重要,因为 TET 突变可能危及生命。先前的研究表明,TET2 酶的突变会禁用(或干扰)对健康单核细胞的一些正常限制。单核细胞失控并成熟为炎性巨噬细胞。在巨噬细胞中携带 TET2 突变的人患心血管疾病的风险增加了 40%。

更深入地了解 TET 酶的工作原理可以帮助研究人员知道在哪里进行干预并帮助患有这种突变的患者。

Onodera 用于识别 DNA 修饰变化的新分析程序也可能有助于了解免疫细胞中的TET 突变如何导致血癌。他解释说,研究人员可能会使用该程序根据 DNA 去甲基化的位置来识别可能具有不同治疗结果的患者。

“希望我们可以将这种技术应用于疾病诊断,”小野寺说。

事实上,小野寺说,这项研究的新测序和分析程序可以应用于许多免疫细胞类型和许多疾病模型。

“在这一点上,我们可以在理解 DNA去甲基化背后的分子机制方面取得重大进展,”小野寺说。

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