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在个性化大脑类器官中发现额颞叶痴呆的早期迹象

额颞叶痴呆是一组致命且使人衰弱的脑部疾病,无法治愈。在 7 月 26 日发表在Cell 上的一篇文章中,西奈山的研究人员描述了他们如何能够通过在培养皿中培养特殊类型的大脑类器官来重现在广泛研究的疾病形式中看到的大部分损害。这种形式的疾病是由 tau 蛋白的基因突变引起的,tau 蛋白是一种蛋白质,是阿尔茨海默病和其他痴呆症的标志。通过研究这些类器官,科学家们发现了突变的 tau 蛋白如何触发已知在额颞叶痴呆中易受伤害的特定类型神经元的死亡。他们还表明,他们可以通过用一种最初设计用于对抗克罗恩病的实验药物治疗类器官来防止这些神经元的死亡。

“额颞叶痴呆对患者和他们的亲人来说是一种毁灭性的疾病。了解痴呆的原因可能很困难,因为对大脑的大部分损害发生在任何症状出现之前。这就像试图解开造成现场的事件一样. 在这项研究中,我们能够对在 tau 中携带 V337M 突变的患者大脑中观察到的病理学的许多方面进行建模,“位于 Mount 的 Ronald M. Loeb 阿尔茨海默病中心主任 Alison M. Goate,DPhil 说西奈和该研究的资深作者。“我们的结果确定了几个非常早期的转录组学和蛋白质组学变化,这些变化导致了 tau 病理学和神经元死亡的形成。

额颞叶痴呆是一种罕见的痴呆症,通常在 40 至 60 岁之间开始。它会影响大脑的前部和侧部(颞部)区域,导致行为改变以及说话和思考困难。

该研究由 Kathryn Bowles 博士领导,他是西奈山 Goate 博士实验室的一名讲师。研究人员与纽约伦斯勒神经干细胞研究所 (NSCI)、密苏里州圣路易斯华盛顿大学、波士顿麻省总医院和南加州大学洛杉矶分校的科学家合作,创造了数千个大脑类器官来自诱导多能干细胞(iPSC)。

诱导多能干细胞是通过基因和化学方法将人的皮肤或血细胞重编程为新生干细胞而产生的,新生干细胞有可能成为体内的任何细胞。从这些干细胞中,NSCI 创造了数千个大脑类器官——人体组织的微型和简化版本——供科学小组合作进行深入研究。

“诱导多能干细胞是强大的工具。它们使研究人员能够在培养皿中研究每个患者的个性化疾病,”NSCI 科学主任、该研究的资深作者 Sally Temple 博士说。“在这项研究中,我们能够将这个想法提升到一个新的水平。通过将 iPSC 类器官技术与高通量、单细胞基因活性分析相结合,我们能够更好地了解患者体内可能发生的情况。大脑处于疾病发展的早期阶段,甚至在症状出现之前。”

在这项研究中,研究人员检查了源自三名患者的干细胞的类器官的生长和发育,所有这些患者都在 tau 中携带了 V337M 突变。然后,他们将他们的结果与在“等基因”对照类器官中观察到的结果进行了比较。对照来自患者干细胞,其中致病突变经过基因校正。

经过六个月的生长,在类器官中看到了神经的迹象。最值得注意的是,患者来源的类器官比那些来自对照细胞的类器官具有更少的兴奋性神经元,这表明 tau 突变足以导致此类特定神经元更高水平的细胞死亡。兴奋性神经元通常会响应神经化学谷氨酸而激发,并且已知在额颞叶痴呆中以异常高的水平死亡。患者来源的类器官还具有更高水平的有害 tau 蛋白和升高的炎症水平。

“兴奋性神经元细胞死亡、tau 蛋白沉积和炎症是多种形式的额颞叶痴呆的典型损伤特征,”鲍尔斯博士说。“接下来我们想知道的是:在这些疾病标志出现之前发生的细胞和分子过程是什么?”

研究人员通过检查两个月和四个月大的类器官找到了线索。

例如,两个月大的突变类器官似乎承受了更高水平的细胞压力,而四个月大的突变类器官出现了自噬或蛋白质回收问题。结果还表明,在最初的几个月里,突变类器官中的兴奋性神经元成熟得比对照组更快。

其他实验表明,许多这些变化可能是突变 tau、兴奋性神经元基因和 ELAVL4 之间复杂相互作用的副产品,ELAVL4 是一种通过与核糖核酸 (RNA) 分子结合来控制基因活性的蛋白质。

“我们的研究结果表明,V337M 突变 tau 在大脑中引发了一个恶性循环,使兴奋性神经元承受巨大压力。它加速了成熟所需的新蛋白质的产生,但阻止了正在被替换的蛋白质的处理,”鲍尔斯博士说。

进一步的实验支持了这个想法。例如,与对照类器官中的神经元相比,突变类器官中的兴奋性神经元在存在毒性水平的谷氨酸盐时存活的可能性更小。研究人员随后发现,apilimod 可以防止这种情况发生,apilimod 是一种旨在改变细胞蛋白质循环系统的实验药物。换句话说,研究人员在用 apilimod 处理样本时发现突变类器官和对照类器官之间谷氨酸诱导的细胞死亡水平没有差异。

“借助大脑类器官等工具,我们可以建模并学习了解痴呆症的原因,”戈特博士说。“有希望有一天我们能够开发出有效的治疗额颞叶痴呆和其他令人心碎的神经退行性疾病的方法。”

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