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卵巢癌的关键新分子机制和生物标志物

UT 西南大学的教职员工发现了卵巢癌的致命弱点,以及新的生物标志物,可以指出哪些患者是可能的新疗法的最佳人选。发表在《细胞》杂志上的这一发现 部分是使用在 Cecil H. 和 Ida Green 生殖生物学科学中心的德克萨斯大学西南实验室发明的研究工具完成的。

该研究由妇产科和药理学教授、Harold C. Simmons 综合癌症中心成员 W. Lee Kraus 博士领导。

“许多研究人员试图通过询问为什么癌细胞会扩增基因、增加蛋白质水平或上调关键细胞通路来寻找癌症的依赖性。这些变化使癌症具有选择性优势,但同时它们也可以成为阿喀琉斯之踵——如果改变被阻止,就会杀死癌症或阻止其生长,”他说。

Kraus 博士和他的团队,包括主要作者、实验室博士后研究员 Sridevi Challa 博士发现,卵巢癌会大量扩增一种酶 NMNAT-2,该酶可产生 NAD+。NAD+ 是一个叫做 PARPs 的酶家族的底物,它用来自 NAD+ 的 ADP-核糖对蛋白质进行化学修饰。在这项研究中,研究小组发现 PARP 家族的一个成员 PARP-16 使用 NAD+ 来修饰核糖体,即细胞的蛋白质合成机器。

这项工作的一个挑战是很难检测到与蛋白质相连的单个 ADP-核糖基团。Kraus 博士和他的团队通过开发由融合在一起的天然蛋白质结构域组成的合成单(ADP-核糖)检测试剂克服了这个问题,该试剂可用于检测细胞和患者样本中的 ADP 核糖基化蛋白质。

Kraus 博士和他的团队与由 Jayanthi Lea 医学博士、妇产科教授和西蒙斯癌症中心成员领导的 UT 西南临床医生合作,使用单(ADP-核糖)检测试剂筛选了人类卵巢癌患者样本,识别那些具有低或高水平单(ADP-核糖)的人。

“我们能够证明,当核糖体在卵巢癌细胞中被单(ADP-核糖基)化时,这种修饰改变了它们将 mRNA 转化为蛋白质的方式,”克劳斯博士说。“卵巢癌会放大 NMNAT-2 以增加 PARP-16 可用于单(ADP-核糖基)酸核糖体的 NAD+ 水平,通过允许它们微调翻译水平并防止有毒蛋白质聚集,赋予它们选择性优势. 但这种选择性优势也成为他们的致命弱点。他们对 NMNAT-2 上瘾,因此抑制或减少 NMNAT-2 会抑制癌细胞的生长。”

这项研究确定了单(ADP-核糖)和 NMNAT-2 作为卵巢癌的潜在生物标志物,这可能使临床医生能够确定哪些卵巢癌患者可能反应良好,哪些不会。如果为 PARP-16 开发一种抑制剂,它可以阻断核糖体单(ADP-核糖基)化,那么更多的卵巢癌患者可能会好起来。

PARPs 专家克劳斯博士表示,医学科学在开发 FDA 批准的 PARP-1 抑制剂方面取得了巨大成功,并且很有可能开发出 PARP-16 抑制剂。

“目前没有 PARP-16 抑制剂处于临床试验阶段,但学术界和制药业的实验室正在开发 PARP-16 的特异性和强效抑制剂。这种药物可能是治疗卵巢癌的有效疗法,”他说。

Kraus 博士是 Ribon Therapeutics Inc. 和 ARase Therapeutics Inc. 的创始人和顾问。他还是美国专利 9,599,606 的共同持有人,该专利涵盖了单(ADP-核糖)检测试剂,该试剂已授权给 EMD 并由 EMD 销售密理博。

“克劳斯博士的研究不仅是基础科学的巨大进步。它对临床研究人员和癌症护理从业者有真正的希望,因为它显示了未来药物可以靶向的生物标志物和途径。他实验室开发的技术有助于使这些发现表明我们的教职员工如何在他们的发现的基础上开辟新天地,”西蒙斯癌症中心主任、医学博士 Carlos L. Arteaga 说。

为本研究做出贡献的其他研究人员包括 Beman R. Khulpateea、Tulip Nandu、Cristel V. Camacho、Keun W. Ryu、Hao Chen 和 Yan Peng。

这项研究工作得到了美国国立卫生研究院/国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所 (R01 DK069710) 的资助以及 Cecil H. 和 Ida Green 生殖生物学科学中心捐赠给克劳斯的资金,和来自卵巢癌研究联盟 (GAA202103-0003) 的博士后奖学金给 Challa。

Arteaga 博士是 Lisa K. Simmons 综合肿瘤学杰出主席。Kraus 是 Cecil H. 和 Ida Green 生殖生物学领域的杰出主席。Lea 博士拥有 Patricia Duniven Fletcher 妇科肿瘤学杰出教授职位。

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