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当心与衰老和疾病有关的分子寄生虫

如果您曾见过带有巧妙杂色花瓣的矮牵牛,那么您就会看到转座子在起作用。花朵艳丽的颜色图案是由于转座元件或可以在基因组内移动位置的 DNA 序列造成的。然而,当谈到转座子对人类的影响时,结果可能并不那么可爱或令人满意。

随着研究人员更多地了解这些所谓的移动遗传元件,他们发现越来越多的证据表明转座子会影响甚至促进衰老和与年龄相关的疾病,如癌症以及神经元和自身免疫性疾病,生物学教授约翰塞迪维说。布朗大学衰老生物学中心主任。Sedivy 是Nature上一篇新评论文章的通讯作者,该文章讨论了围绕转座子的最新思考和研究。

“让我们这样说吧:这些东西可能非常危险,”塞迪维说。“如果它们不受控制,并且有很多例子,那么转座子会对我们所知的大多数生命形式产生深远的影响。”

研究人员指出,自生命诞生之日起,转座子就与宿主基因组共同进化,但它更像是一种竞争性的存在,而不是一种和平的存在,为它们赢得了“垃圾 DNA”和“分子寄生虫”的绰号。1940 年代,诺贝尔奖获得者遗传学家芭芭拉·麦克林托克 (Barbara McClintock) 首次在玉米中发现了转座子,她还发现,根据它们插入染色体的位置,它们可以可逆地改变其他基因的表达。

现在很明显,包括人类在内的几乎所有生物的基因组都包含由转座子活动产生的重复序列。当这些元素从一条染色体或一部分染色体移动到另一条染色体时,它们会放大并增加它们在基因组中的存在,有时达到惊人的水平。根据 Sedivy 的说法,“大约一半的人类基因组是由这些分子寄生虫的活动造成的。” 它们不受管制的活动可以通过增加生物体的遗传多样性带来长期利益,但在大多数情况下,混乱会降低细胞功能,例如破坏有用的基因。

Sedivy 说,关于转座子的大部分知识都来自基因组序列数据,这些数据显示了它们在种系中或在生物体的连续世代中的活动。然而,最近的研究,包括来自 Sedivy 和其他布朗大学科学家的研究,也揭示了关于单个个体一生中转座子活动的大量信息。

在一次采访中,Sedivy 讨论了驱动转座子的机制,它们的活动如何影响和促进与年龄相关的组织退化和疾病,以及可以采取哪些措施来反击。

问:转座子是可移动的遗传元件。它们如何以及为什么移动?

主要有两大类:“DNA 转座子”使用“剪切和粘贴”机制中的 DNA 中间体移动,以及逆转录转座子使用涉及 RNA 中间体的“复制和粘贴”机制移动。人类基因组的 35% 由逆转录转座子 DNA 序列组成。他们搬家的原因是为了生存;它允许他们重新安置并增加他们在他们的东道国的存在。你可以把转座子想象成病毒——有些病毒实际上是转座子. HIV(人类免疫缺陷病毒)就是一个很好的例子,因为它使用逆转录转座机制将自身插入基因组,然后让宿主细胞为它进行复制。这意味着除非你杀死所有被 HIV 感染的细胞,否则你无法摆脱它。这也是逆转录转座子的作用。它们生活在基因组中,包括生殖系,因此卵子和精子携带这些遗传元素并将它们传递给后代。

问:科学家们已经知道这些流氓遗传元件有一段时间了,但转座子是一个越来越重要的研究领域。您是美国国立卫生研究院资助的合作项目的首席研究员,该项目旨在检查逆转录转座子活动。此外,美国国立卫生研究院最近发布了一项资助申请呼吁,以进一步探索这项活动如何导致衰老和阿尔茨海默氏症。是什么引起了这种兴趣的更新?

转座子已经得到了相当广泛的研究,医学上的一个重要影响是它们在细菌中传播抗生素抗性基因中的作用。一个人一生中的活动水平被认为是相当低的,而且影响最小。现在很明显,这不是完整的故事。

问:转座子在衰老过程中扮演什么角色?

首先,重要的是要意识到衰老不是一个积极的过程。虽然看起来你的程序会恶化,但老化实际上是一系列连续的故障。随着时间的推移,细胞过程和机制变得更容易出错。例如,癌症是一种衰老疾病,因为在某些时候,犯了致命的错误,然后会传播并导致疾病。作为研究衰老的生物学家,我们将错误和失败理论应用于反转录转座因子——并发现这正是正在发生的事情。现在人们普遍认识到,在整个生命周期中,这些元素在体细胞组织中变得更加活跃——有很好的证据表明这种情况正在发生。我们的细胞使用多种监视机制来控制这些元素并抑制它们的活动;可以这么说,有几层主动防御是保护逆转录转座子所必需的。老化或衰老的细胞似乎失去了一些控制逆转录转座子活性的能力。防御机制不再起作用。

问:逆转录转座子和阿尔茨海默氏症之间有什么联系?

阿尔茨海默氏症患者老化的大脑已经显示出严重的损伤。还有相当好的证据表明,由于某种原因,大脑是反转录转座子活动的特别许可场所,因此反转录转座子基本上可以在该组织中发挥作用,因为几乎没有什么可以阻止它们。因此,它们会促进进一步的破坏。这是我们最近发表在Nature 上的评论文章中的一个主要话题。问题变成了:可以做些什么来限制这些元素的活动?

问:您的研究表明,关于大脑中逆转录转座子活动的药物干预是什么?

第一类 HIV/AIDS 药物称为逆转录酶抑制剂,可有效对抗人类的逆转录转座子。正如我之前提到的,HIV 实际上是一种逆转录转座子。HIV 用于复制的关键酶,即其逆转录酶,与所有其他反转录转座子使用的酶相同——它是其生命周期中不可或缺的一部分。现在,即使这些酶在进化上是相关的,但这并不一定意味着针对一种的药物会对另一种产生作用。但我们发现一小部分 HIV/AIDS 逆转录酶抑制剂实际上对一类重要的反转录转座子 LINE-1 非常有效。在 2019 年发表在Nature 上的一篇论文中,我们发现仿制药拉米夫定显着减少了小鼠与年龄相关的炎症和其他衰老迹象。下一步将是研究对人类的影响。

问:您能否谈谈您正在与布朗阿尔茨海默病研究中心副主任斯蒂芬·萨洛维博士合作的阿尔茨海默病临床试验?

我在基础科学方面工作,研究细胞和分子过程,Stephen Salloway 在临床方面工作,测试对患者的干预。我们目前正在参与一项随机、双盲临床试验,以测试每日口服剂量的 HIV 逆转录病毒药物对患有阿尔茨海默病导致的轻度痴呆症的参与者的影响。药物恩曲他滨也是一种逆转录酶抑制剂——它是与拉米夫定同类药物的新一代产品,在人体中显示出更好的耐受性和更少的副作用。因为这是一项再利用试验——将药物用于规定用途以外的目的——首先需要解决的问题是安全性。这种药物已获批准,目前正用于治疗数百万人的艾滋病毒/艾滋病,但安全性和耐受性需要在患有阿尔茨海默病导致的轻度痴呆的老年人群中进行测试。这是这项试验的主要目标,我们很快就会在巴特勒医院开始。

问:反转录转座子可能涉及哪些其他疾病或病症?

身体的免疫系统将逆转录转座子识别为病毒并产生免疫反应。这种免疫反应是不恰当的,因为逆转录转座子是我们基因组的一部分,并且有充分的证据表明逆转录转座子与自身免疫性疾病有关。已经注意到逆转录转座子在类风湿性关节炎、系统性狼疮、红斑病 (SLE) 和干燥综合征中具有促炎作用。

问:研究的方向在哪里?

正如我们在评论文章中所指出的,在基础生物学方面还有很多工作要做,以了解人类逆转录转座子激活的机制和后果。我们还指出,还需要更全面地了解衰老机制如何导致疾病,反之亦然。我们对衰老细胞中的逆转录转座子激活有相当多的了解,但对我们体内大多数成熟细胞(如神经元或肌细胞)的激活程度和机制知之甚少。至于潜在的治疗方法,核苷逆转录酶抑制剂已经显示出早期的前景,希望这些可以重新用于治疗阿尔茨海默氏症和痴呆症以及其他疾病。在这个领域工作是一个激动人心的时刻。

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