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研究人员发现阿尔茨海默氏症大脑突触背后的关键机制

健康的成人大脑具有大量的突触,这些结构可以在神经细胞之间传递信号,以实现整个神经系统的通信、信息处理和存储。除了大脑学习新信息或技能的动态时期外,“谷氨酸能”突触(神经元用来相互激活的主要突触类型)的数量在成人中基本保持不变。

在阿尔茨海默氏症等脑部疾病中,这些保存着我们宝贵记忆的突触连接会过早分解并消失。这种突触退化被认为在丧失记忆力之前很久就开始了,并随着疾病的进展而加速。神经退行性疾病中突触退化的原因尚未得到很好的理解,主要是因为科学家们尚未解开在我们的一生中通常将这些微小结构(平均直径为 1 微米)结合在一起的关键机制。

加州大学圣地亚哥分校的神经生物学家现在已经发现了维持谷氨酸能突触背后长期受追捧的机制。基于这一基本发现,生物科学部博士后研究员冯波、邹益民教授及其同事确定了驱动淀粉样蛋白β相关突触的主要成分。β 淀粉样蛋白是源自淀粉样前体蛋白(APP)的 36-43 个氨基酸的肽,是阿尔茨海默病患者大脑中淀粉样斑块的主要成分。

尽管付出了巨大的努力,但阿尔茨海默病的药物发现并未成功。到目前为止,主要的方法是减少β淀粉样蛋白的产生或清除β淀粉样蛋白斑块。加州大学圣地亚哥分校研究人员的新发现于2021 年 8 月 18日发表在《科学进展》上,提出了一种更下游的替代方法:通过直接阻断淀粉样蛋白 β 的毒性作用来保护突触。

谷氨酸能突触是高度极化的结构,突触前部分来自一个神经细胞,突触后部分来自另一个神经细胞。这种类型的极性确保信息流的正确方向。Zou 的实验室先前发现,在大脑发育过程中,高度极化的突触结构由平面细胞极性 (PCP) 通路的组成部分组装而成:PCP 通路是一种强大的信号通路,可沿组织平面极化细胞 - 细胞连接。使用超分辨率显微镜,研究人员在成人大脑的谷氨酸能突触中检测到这些相同的 PCP 信号成分,称为 Celsr3、Frizzled3 和 Vangl2 的精确位置。然后他们发现,去除这些对于成年神经元突触初始组装必不可少的成分,可以显着改变突触的数量。

出于对这些成分是否与突触退化有关的好奇,他们测试了淀粉样蛋白 β(阿尔茨海默病中突触丧失的关键驱动因素)是否会影响这些蛋白质的功能或相互作用。在一系列实验中,他们表明淀粉样蛋白 β 寡聚体与 Celsr3 结合并允许 Vangl2 更有效地分解突触,这可能是通过削弱 Celsr3 和 Frizzled3 之间的相互作用。

“这好像淀粉样蛋白β早就发现了我们突触的阿喀琉斯之踵,”生物科学部神经生物学系教授邹说。

当研究人员从神经元中去除 Vangl2 时,他们发现淀粉样蛋白 β 不再能在神经元培养物和暴露于淀粉样蛋白 β 寡聚体的动物中引起突触。Ryk 是与 Frizzled3 和 Vangl2 相互作用的 PCP 通路的调节剂,也发现存在于成体突触中,其功能与 Vangl2 相同,以介导突触拆卸。研究人员发现,使用功能阻断抗体阻断 Ryk 可以保护突触免受淀粉样蛋白 β 诱导的。

为了进一步验证这一基本信号通路是阿尔茨海默病突触的主要目标的假设,Zou 实验室使用了 5XFAD 小鼠,这是一种众所周知的 β 淀粉样蛋白病理小鼠模型。这种转基因小鼠携带导致阿尔茨海默病的五种人类突变,因此表现出突触退化和认知功能丧失的严重症状。他们发现通过基因敲除成年神经元去除 Ryk 保护了突触并保留了 5XFAD 小鼠的认知功能。注入阻断 Ryk 抗体的功能还保护了 5XFAD 小鼠的突触和认知功能,表明 Ryk 抗体是一种潜在的治疗剂。

这些令人兴奋的结果表明 PCP 通路是淀粉样蛋白 β 诱导的阿尔茨海默病突触损失的直接目标。

“由于淀粉样蛋白 β 病理和突触丢失通常发生在阿尔茨海默病的早期阶段,甚至在检测到认知能力下降之前,早期干预,例如恢复 PCP 通路的再平衡,可能对阿尔茨海默病患者有益,”邹说。

由星形胶质细胞和小胶质细胞激活所反映的神经炎症也是阿尔茨海默病病理的标志,它可以由淀粉样蛋白β 积累诱导,并且已知会加速突触丢失。令人兴奋的是,邹实验室发现 Ryk 抗体还可以阻断 5XFAD 小鼠中星形胶质细胞和小胶质细胞的激活。虽然他们无法区分这是由于突触保护的间接作用还是炎症中 Ryk 功能的阻断,或两者兼而有之,但邹认为结果与认知行为的改善一致,并进一步支持 Ryk 作为两者的潜在治疗靶点保护突触并减少阿尔茨海默病的炎症。

“这一发现可能适用于一般的突触,因为 PCP 成分可能是介导其他神经退行性疾病(如帕金森病和肌萎缩侧索硬化症(Lou Gehrig 病))突触丧失的直接突触靶标,”邹说。

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