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通过使用针对异常信号通路的靶向治疗来预防小儿神经胶质瘤的形成

根据发表在Developmental Cell 上的一项临床前研究,国家儿童医院的研究人员发现了发育信号通路中的一个漏洞,该通路可以被劫持以驱动小儿低级别胶质瘤 (pLGG) 的形成。该研究表明,靶向治疗可防止肿瘤形成,早在视神经不可逆转的损伤可导致永久性视力丧失之前很久。这一发现将为未来的化学预防治疗试验提供信息。

脑肿瘤是儿童中最常见的实体肿瘤,其中最常见的是 pLGG。大约 10% 到 15% 的 pLGG 出现在家族性癌症易感综合征患者中,称为 1 型神经纤维瘤病 (NF1)。这是一种遗传疾病,会增加沿神经和大脑发生肿瘤的风险。

近 20% 的 NF1 儿童沿视路发展 pLGG,也称为 NF1 相关视路神经胶质瘤 (NF1-OPG)。尽管癌症治疗取得了许多进展,但还没有确定的治疗方法可以预防或减轻神经功能缺损(即视力丧失)并改善生活质量。

“所提供的证据可以为 NF1-OPG 儿童的化学预防治疗试验提供信息,”吉尔伯特家族神经纤维瘤病研究所科学主任兼吉尔伯特家族捐赠教授、癌症和免疫学研究中心副主任朱元博士说,都是儿童国家的一部分。“这种治疗策略也可能适用于患有儿童肿瘤高风险的发育障碍儿童,例如其他 RASopathies。”

发育过程中对 pLGG 的脆弱性机制尚不完全清楚。有人暗示,这种使人衰弱的肿瘤的起源细胞群在发育过程中是短暂增殖的。NF1 基因产生一种蛋白质,通过抑制 MEK/ERK 信号,帮助调节正常细胞增殖、存活和分化。当 NF1 功能丧失时,它会异常激活 MEK/ERK 信号通路并导致肿瘤形成。

在大脑和视神经正常发育过程中短暂存在的某些细胞容易形成肿瘤,因为它们依赖于 MEK/ERK 信号。在这项研究中,朱实验室的研究人员确定了依赖 MEK/ERK 通路并在短暂发育窗口期间生长的细胞,作为视神经中NF1-OPG 的起源谱系。研究人员使用基因工程的临床前模型设计了一种短暂的、低剂量的化学预防策略,从而完全预防了这些肿瘤。

“当我们提供对 MEK/ERK 信号的剂量依赖性抑制时,它挽救了脑脂质结合蛋白表达 (BLBP+) 迁移 GP 神经胶质祖细胞的出现和增加,阻止了 NF1-OPG 的形成,”Jecrois 等人写道。“同样重要的是,防止 NF1-OPG 形成所需的 ERK 抑制程度也大大改善了 NF1 缺陷模型的健康和存活率。”

正在进行的使用 MEK 抑制剂 (MEKi) 的临床试验正在对 1 个月大的儿童进行。因此,设计使用 MEKi 治疗 NF1 儿童的化学预防试验变得越来越可行。这些治疗范式不仅有可能防止 OPG 形成,而且有可能防止其他 NF1 相关和 RASopathies 相关的发育缺陷和肿瘤。

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