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研究人员确定了一种可能更安全的阿片类药物开发方法

阿片类药物是强效止痛药,但其使用受到阻碍,因为患者对其产生耐受性,需要越来越高的剂量,而过量服用会导致呼吸抑制和死亡。加州大学戴维斯分校神经科学中心的研究人员最近的一项研究与现有关于阿片类药物如何导致耐受性和呼吸抑制的想法相矛盾,并提出了一种新的、平衡的方法来开发更安全的镇痛药。这项工作于 7 月 13 日发表在Neuropsychopharmacology 上。

“阿片类药物研究的圣杯是确定阿片类镇痛剂的理想特性,以最大限度地缓解疼痛,同时减少不良副作用,”论文的资深作者、加州大学戴维斯分校生理学和膜生物学教授珍妮弗惠斯勒说。医学。“鉴于阿片类药物过量危机造成的破坏以及未能确定其他非阿片类药物治疗严重和持续性疼痛的目标,这一目标变得更加紧迫。”

惠斯勒是加州大学戴维斯分校神经科学中心的副主任,20 多年来,他一直在研究成瘾性疾病及其合并症的神经生物学以及如何制造更安全的阿片类药物。

寻找副作用更少的新型阿片类药物

阿片类药物通过连接细胞上的 μ 阿片受体 (MOR) 起作用。这种受体反过来通过 G 蛋白发出信号,也可以与一种称为抑制蛋白 3 的蛋白质结合。普遍的观点是,μ 阿片受体与抑制素 3 的结合导致阿片类药物的两种治疗限制性副作用:导致过量死亡的呼吸抑制作用和导致剂量增加和增加的镇痛耐受性的发展成瘾和过量死亡的风险。

这一学说导致了长达近 20 年的高度可见的寻找新的“超 G 蛋白偏向性”阿片类药物,这些阿片类药物能有效激活 G 蛋白但不参与抑制蛋白。

它还导致投资数百万美元用于这些新的“超偏向性”阿片类药物的临床开发,包括最近获得 FDA 批准的 Oliceridine,惠斯勒预测,与我们现有的阿片类药物相比,这种药物更容易产生耐受性和成瘾性.

“与普遍的假设相反,我们发现抑制素 3 的参与可防止镇痛耐受,并且不会加剧呼吸抑制,”惠斯勒说。“我们使用了基因和药理学方法的强大组合来证明这一点。”

惠斯勒实验室团队用一组六种临床相关的阿片类药物和三种不同基因型的小鼠来挑战普遍存在的假设,这些小鼠具有不同的促进吗啡介导的抑制素 3 参与的能力。通过这种遗传学和药理学方法,他们表明,arrestin-3 募集不会促进呼吸抑制,并且有效的抑制素 3 参与减少了而不是加剧了镇痛耐受性的发展。

开发阿片类药物的新方法

Whistler 的数据为阿片类药物的开发提供了一种全新的方法。

“具体来说,我们建议努力开发“平衡的”阿片类镇痛药,这种镇痛药能强烈促进抑制蛋白 3 的参与,就像我们的内源性内啡肽一样,”惠斯勒说。“鉴于对新镇痛药的迫切需求和我们发现的范式转质,我们相信现在是尝试这种新方法的时候了。”

这些研究表明,更安全的阿片类药物的未来开发应侧重于识别这种“平衡”的阿片类配体,这些配体同时招募 G 蛋白和抑制素-3,从而模拟大多数内源性 μ-阿片受体激动剂的信号传导特征。

“有大量有偏见的激动剂,包括我们为止痛而服用的所有阿片类药物。我们无法知道一种平衡的方法是否会导致更安全的阿片类药物,直到我们有这样的分子库可供测试,”惠斯勒说。

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