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药物筛选和CRISPR结合可帮助制造更好的抗癌药物

一项新的研究创建了最全面的分析,以了解抗癌药物如何在分子水平上起作用。惠康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute),EMBL欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)和阿斯利康(AstraZeneca)的科学家将跨越数百种癌细胞系的药物反应数据与CRISPR遗传筛选相结合,以更好地准确了解药物如何靶向癌细胞。

这项发表在《分子系统生物学》上的研究确定了397种受测药物中50%的作用机理。对支持药物反应的生物学机制的这种更好的理解将有助于更快,更有效地开发新的癌症药物,并使我们更接近于针对癌症患者的精密药物。

从历史上看,药物开发的成功率一直很低,只有不到10%的预期化合物可以用于临床试验。

药物杀死癌细胞的确切机制(其作用机理)可能在分子水平上尚未完全被理解,这意味着它可能无法按预期工作。当药物被设计为针对癌细胞中由于DNA的遗传变化而引起的特定弱点时,这尤其成问题。一些药物靶向多种蛋白质,并且对患者更具毒性。其他药物效力不足,因此无法有效杀死癌症。

但是近年来,几种新方法帮助提高了候选药物的成功率。诸如癌症依赖图(Cancer DepMap)之类的举措已经创建了来自患者肿瘤的癌细胞模型的参考集合,这些参考模型可以在实验室中生长并广泛用于研究中。这些细胞模型的一种用途是用于药理学筛查,该筛查可测试抗癌药的活性,以鉴定特定癌症对特定化合物的敏感性。

另一个重大突破是CRISPR-Cas9技术的发展,该技术可编辑癌细胞系中的基因,将其逐一关闭以衡量它们对于癌症生存的关键性。

在这项新研究中,研究人员首次将CRISPR-Cas9筛选与药理筛选结合使用了484种癌细胞系中的 397种独特的抗癌化合物。化合物包括FDA批准的抗癌药,临床开发中的药物和早期开发中的化合物。

该团队通过搜索484个细胞系中两个数据集之间的关联,研究了药物敏感性与CRISPR敲除药物靶标相对应的程度。他们确定了药物反应与基因依赖性之间的865个重要关联。

惠康大学Sanger研究所的第一作者埃曼纽尔·贡萨尔维斯(EmanuelGonçalves)博士说:“敲除基因的作用与抑制基因产生的蛋白质的作用不一定是同一回事。或功能与药物反应数据和CRISPR筛选数据都相关,它使我们对药物如何在分子水平上起作用有了更清晰的认识,并且能够检测出药物何时无法按我们预期的那样工作。”

研究小组能够确定药物如何杀死多达50%的测试化合物中的癌细胞。尽管尚无法确定约一半受测药物的作用机理,但这并不意味着这些化合物无用。可能需要更多的知识才能完全了解它们如何在分子水平上起作用。

该研究还得出了一些令人惊讶的结果,例如乳腺癌细胞系中MCL1和MARCH5基因之间的关联。MCL1通常在人类癌症中发生改变,并与化学疗法和复发抵抗相关。在同时依赖于MARCH5和MCL1的乳腺癌细胞系中,设计用于靶向MCL1蛋白以抑制其活性的药物更为有效。

EMBL的欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)的Aldo Segura-Cabrera博士说:“全面了解所涉及的分子途径是了解药物为何可对一个患者的癌症起作用而对另一患者的癌症不起作用的关键。MARCH5例如,乳腺癌中的MCL1和MCL1暗示了我们尚未意识到的重要分子关系。这反过来又有助于我们了解MCL1蛋白抑制剂的作用机理,以及在某些癌症情况下这些药物将是有效的。”

对支撑药物反应的生物学机制及其发生的基因组背景的更全面的了解,将有助于研究人员识别新的生物标记物,指导药物联合疗法并对抗癌症药物的耐药性。

惠康大学桑格研究所的论文资深作者马修·加内特博士说:“精密医学的一个关键挑战是了解哪种药物对特定患者最有效。关键的一步是要真正了解药物在细胞中的作用。通过将如此大规模的药理学和CRISPR筛选相结合,它为我们提供了有关药物如何起作用以及在哪种癌症类型中无与伦比的见解。这项工作使我们更接近精密癌症医学。”

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