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研究人员发现与罕见神经退行性疾病有关的免疫蛋白

UT 西南大学的研究人员已经确定了一种与罕见的神经退行性疾病相关的免疫蛋白,称为 C 型 Niemann-Pick 病。这一发现在小鼠模型中进行并在线发表在Nature 上,可以为 C 型 Niemann-Pick 病提供一个强大的新治疗靶点,一个多世纪前发现的病症,但仍然缺乏有效的治疗方法。

Niemann-Pick 病从未被认为是一种免疫疾病。这些发现使之焕然一新。”

Nan Yan,博士,研究负责人,免疫学与微生物学副教授

Niemann-Pick C 型疾病影响全球每 150,000 人中约有 1 人,长期以来一直被认为是一种胆固醇代谢和分布疾病,这是 UT Southwestern 的一个研究主题,教员 Michael Brown,医学博士和 Joseph Goldstein MD 因发现低密度脂蛋白 (LDL) 受体而获得 1985 年诺贝尔奖,这导致了他汀类药物的开发。

当 Npc1 基因发生突变时,胆固醇不会被送到细胞中需要它的地方,导致运动和智力的逐渐下降,这是尼曼-皮克的特征。Yan 的实验室不研究胆固醇代谢,是在研究一种称为 STING(干扰素基因刺激剂)的免疫蛋白时偶然发现的。

STING 是人体防御病毒的关键部分,通常依赖另一种称为环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 的蛋白质来感知 DNA 并开启免疫基因以对抗病毒入侵者。在 UT Southwestern 鉴定了 cGAS 酶。

STING 会前往不同的细胞器执行各种任务,然后最终进入作为细胞垃圾堆的溶酶体。Yan 解释说,处理 STING 对适当的免疫反应至关重要;他的实验室和其他人的研究表明,当 STING 没有被正确丢弃时,它会继续向免疫细胞发出信号,导致各种自身免疫疾病。

为了确定在 STING 穿过细胞时哪些蛋白质与 STING 相互作用,Yan 和他的同事使用了一种称为邻近标记的技术,该技术使感兴趣的蛋白质周围的其他蛋白质发光。在分析了他们的数据后,Yan 的团队惊讶地发现 STING 与位于溶酶体表面并由 Npc1 基因产生的蛋白质相互作用。

由于 STING 从未与 C 型 Niemann-Pick 病有关,因此严和他的团队调查了它是否可能起作用。研究人员从 Npc1 基因也被删除的小鼠身上移除了 STING 基因。删除 Npc1 通常会导致运动功能出现渐进性问题,但同时删除 Npc1 和 Sting 基因的动物仍然保持健康。

进一步的研究表明,Npc1 产生的蛋白质具有 STING 的结合位点,允许它进入溶酶体进行处理。当 Npc1 产生的蛋白质缺失时,STING 会保留在细胞中,从而传播 C 型尼曼-匹克病。 当 Yan 和他的同事分析来自人类 C 型尼曼-匹克病患者的细胞时,他们发现几个免疫刺激基因过度活跃,如果 STING 处理有缺陷,这将是预期的。

此外,Yan 发现 STING 信号在 Niemann-Pick 病中独立于 cGAS 被激活。这将 STING 生物学扩展到其在宿主防御感染中的常规作用之外。

Yan 说,他的实验室和其他人正在研究使用抑制 STING 的实验药物来治疗各种自身免疫疾病。这些化合物也可用于 C 型 Niemann-Pick 病。

“如果我们能够证明这些化合物在我们的动物模型中是有效的,”Yan 说,“我们或许能够为尼曼-匹克病患者提供有效的治疗方法。”

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