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科学家在实验室中逆转了运动神经元疾病的一个关键标志

弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院的科学家们研究了蛋白质如何在运动神经元疾病的脑细胞的错误部位积累,并证明了在某些情况下如何逆转这种情况。

肌萎缩侧索硬化症 (ALS),通常被称为运动神经元病,是一种进行性致命疾病,会影响大脑和脊髓中的神经细胞,导致肌肉失去控制,患者变得越来越瘫痪并失去说话、进食的能力和呼吸。

在 97% 的 ALS 病例中,一个常见的现象是参与 RNA 调节的蛋白质(称为 RNA 结合蛋白)从运动神经元的细胞核异常积累到周围的细胞质中。

在今天发表在Brain Communications上的一项新研究中,研究人员使用了实验室中由ALS 患者捐赠的皮肤细胞培养的运动神经元,并表明有可能逆转三种 RNA 结合蛋白的错误定位。捐赠细胞的患者都在一种叫做 VCP 的酶中发生了突变。这种突变仅存在于一小部分 ALS 病例中。

他们发现当 VCP 酶发生突变时会导致这些蛋白质的异常位置,这已被证明会增加其活性。

重要的是,当研究人员阻断患病细胞中这种酶的活性时,细胞核和细胞质之间的蛋白质分布恢复到正常水平。他们使用的抑制剂类似于目前正在 II 期癌症试验中进行测试的一种药物,它也能阻断 VCP 的活性。

克里克人类干细胞和神经实验室的作者兼博士后研究员 Jasmine Harley 说:“展示一种化学物质如何逆转 ALS 关键标志之一的概念验证令人难以置信。” “我们证明这对三个关键的 RNA 结合蛋白有效,这很重要,因为它表明它也可以对其他疾病表型起作用。” “需要更多的研究来进一步调查这一点。我们需要看看这是否可能逆转 ALS 的其他病理特征以及其他 ALS 疾病模型。”

尝试和了解 ALS 的疾病机制的工作正在进行中,正如同一小组最近发表在Brain 上的第二项研究所见。科学家们研究了保留内含子的转录本,即通常在称为剪接的过程中从基因序列中切出的 RNA 部分,在 ALS 中,剪接也从细胞核移动到细胞质。通过分析患病运动神经元中的 RNA,他们在细胞质中鉴定了 100 多种保留内含子的转录物。

人类干细胞和神经实验室的作者和项目研究科学家 Giulia Tyzack 说:“我们对在ALS细胞中发现的不同内含子保留转录物的数量感到非常惊讶,它们离开细胞核并进入细胞质。我们没想到会观察到这种程度。”

人类干细胞和神经实验室的作者兼科学家 Jacob Neeves 补充说:“想象一下这里发生了什么,我们可以考虑在电影院看电影。通常,我们不希望在整部电影中看到广告,但是, “如果出现问题,这些广告可能会开始在奇怪和意外的点出现。这些保留的内含子有点像这些异常的广告中断。”

科学家们认为,细胞质中保留内含子的转录物的收集可能是吸引 RNA 结合蛋白进入细胞质的一个因素,尽管需要更多的研究来证实这一点。

资深作者、克里克人类干细胞和神经实验室组长、伦敦大学学院皇后广场神经病学研究所教授、国家神经病学和神经外科医院神经病学顾问瑞奇·帕塔尼 (Rickie Patani) 说:“总而言之,我们的两篇论文表明实验室科学如何进一步加深我们对这种复杂且具有破坏性的疾病的理解,并为未来可能开发出有效的治疗方法提供了一些保证。”

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