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研究人员解决了对DNA修复很重要的BRCA2蛋白复合物的结构

首字母 BRCA2 可能因与许多乳腺癌病例相关的基因而广为人知,而 BRCA2 基因编码的蛋白质对于修复 DNA 断裂至关重要。这种相互作用的破坏是许多癌症的标志。现在,密歇根大学的科学家们已经确定了两种蛋白质复合物的结构——BRCA2 和 MEILB2——允许在经历细胞分裂的细胞中有效地进行修复,称为减数分裂。他们的研究结果发表在《自然结构和分子生物学》上,对癌症和不孕症具有重大意义。

“我们知道文献中有很多关于癌症中 BRCA2 突变的例子,但我们的研究结果现在表明 BRCA2 的 MEILB2 结合区域可能是发现与不育相关突变的热点,”研究作者和 UM 结构生物学家 Jayakrishnan Nandakumar 说。 ,分子、细胞和发育生物学副教授。

在生殖细胞中——产生精子或卵子的细胞——在细胞进行减数分裂之前,每条染色体中都会发生 DNA 断裂。断裂确保基因混合以创造遗传多样性,而不是父母的精确副本。在减数分裂中,每个生殖细胞分裂两次,因此每个卵子或精子最终只有每个染色体的一个副本。然后当卵子遇到精子时,胚胎就有了正确数量的染色体对。

在第一次分裂发生之前,生殖细胞中的染色体紧密配对,然后一对中的每条染色体断裂并与来自其伴侣的片段重新连接,以在称为交叉的过程中交换基因。然后所有这些 DNA 断裂都需要快速重新连接。

Nandakumar 解释说,想想三明治。“小圆面包”由顶部和底部的 MEILB2 蛋白质的四个相同副本组成,中间有两个 BRCA2 蛋白质。MEILB2 蛋白夹心将 BRCA2 蛋白精确地带到 DNA 断裂点。

为了确定这种 BRCA2 复合物的结构,研究人员使用了 X 射线晶体学。在这个过程中,蛋白质晶体受到 X 射线的轰击,当 X 射线从晶体中的原子偏转时产生的图案使研究人员能够找出每个原子在分子 3D 结构中的位置。这将帮助他们弄清楚 BRCA2 蛋白是如何与 MEILB2 蛋白相连的。

第一步是生长 BRCA2 复合物的晶体。经过多次反复试验,Nandakumar 实验室的化学生物学研究生德文彭德伯里成功地结晶了 BRCA2 复合体的人类形式。幸运的是,密歇根大学的研究人员能够在所有研究于 2020 年 3 月关闭的前几天在阿贡国家实验室收集数据。

根据 MCDB 研究生 Ritvija Agrawal 的 X 射线晶体学数据和其他实验,该团队确定了蛋白质复合物的结构以及这两种蛋白质如何协同工作。他们报告说,这是一种有点不寻常的蛋白质相互作用。

为了验证他们的发现,他们根据结构创建了 BRCA2 和 MEILB2 的突变版本,并展示了这些突变体如何无法相互形成这种复合体。

为了进一步验证 MEILB2-BRCA2 复杂结构,瑞典哥德堡大学的合作者在经历减数分裂的小鼠细胞中引入了等效的突变版本。突变体 BRCA2 或 MEILB2 未能到达需要重新连接的 DNA 断裂处。

“虽然我们知道 BRCA2 是减数分裂中 DNA 重组所必需的,但我们不知道它如何能够有效地完成这项关键工作,”Nandakumar 说。“作为这种修复复合物一部分的 MEILB2 应该只存在于经历减数分裂的细胞中,但 MEILB2 也已在几种癌症中被发现。可能是 MEILB2 非常有效地‘劫持’了癌细胞中的 BRCA2,防止了正确的DNA 的修复。”

如果没有通常在减数分裂细胞中发现的其他因素,这些 MEILB2 阳性癌症中的 BRCA2 可能无法到达 DNA 断点。Nandakumar 建议,掌握了这种复合物的结构后,研究人员现在可能会找到在 MEILB2 阳性癌症中恢复 BRCA2 功能的新方法。

合著者包括哥德堡大学化学与分子生物学系助理教授 Hiroki Shibuya。

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