携手健康网携手健康网

改变对细胞骨架的灰姑娘的看法

SETD2是一种众所周知的染色质重塑剂,通过修饰细胞核中的组蛋白来帮助打开或关闭基因。当研究人员发现SETD2在几种癌症类型(最常见的一种称为透明细胞肾细胞癌)的癌症中发生突变或丢失时,所有的目光都转向细胞核中的SETD2功能来解释这些癌症。

2016年,贝勒医学院精确环境健康中心主任谢丽尔·沃克博士的实验室意外发现,SETD2不仅可以重塑细胞核中的染色体,而且还可以重塑细胞核外的细胞骨架。细胞骨架是相互联系的蛋白质线样结构的动态网络,包括遍布整个细胞的细丝和微管。它赋予细胞其形状和内部组织,并提供机械支撑,使细胞能够执行基本功能,例如分裂和运动。

Walker团队发现SETD2用一个甲基标记细胞骨架微管。SETD2的丢失导致染色体的传递有缺陷,并且在细胞分裂过程中存在子细胞分离的问题。

Walker说:“我们的发现表明,SETD2中的缺陷不仅会影响基因表达,而且还会影响细胞骨架所控制的功能,例如运动,转移和迁移,这对癌细胞非常重要。” “我们想知道SETD2是否可能靶向其他细胞骨架蛋白。”

SETD2与Huntingtin和肌动蛋白一起调节细胞迁移

形成细胞骨架细丝的肌动蛋白是SETD2的主要靶标。Walker实验室最近发表的两篇论文揭示了SETD2在修饰肌动蛋白细胞骨架中的作用及其对癌细胞两个重要功能(细胞迁移和自噬)的影响。

最早的发现之一是SETD2与肌动蛋白的细胞骨架相互作用,并能够使用纯化的蛋白质在细胞或反应中修饰肌动蛋白。SETD2在称为赖氨酸68的位置向肌动蛋白添加了三个甲基。有趣的是,他们发现SETD2与其他两种蛋白质相互作用以使细胞中的肌动蛋白甲基化:亨廷顿(HTT)和肌动蛋白结合衔接子HIP1R。

三甲基赖氨酸68调节肌动蛋白的正常动力学,包括聚合和解聚。破坏SETD2-HTT-HIP1R关联会抑制肌动蛋白甲基化,导致肌动蛋白动力学缺陷并损害细胞迁移,这是癌细胞的重要功能。

医学博士/博士学位的第一作者兼共同作者里雅德·纳夫罗兹·西尔瓦伊(Riyad Navroz Seervai)说:“这些发现非常令人激动,因为据我们所知,没有人研究过超过二十年的SETD2-Huntingtin相互作用的重要性。” 。医学科学家培训计划的学生,完成了博士学位。沃克实验室的论文。“关于亨廷顿蛋白参与肌动蛋白动力学和细胞迁移的论文很少,但足以进行SETD2-亨廷顿蛋白-肌动蛋白连接研究。”

总之,这些数据提供了对SETD2和HTT缺陷如何通过破坏细胞骨架甲基化和细胞迁移缺陷来驱动疾病的新认识。研究人员还能够操纵SETD2-HTT-肌动蛋白轴,从而表明细胞迁移的变化特定于SETD2(肌动蛋白)的这一新靶标,而不是染色质或微管。

在《科学进展》杂志上阅读有关此工作的所有信息。

SETD2在自噬中的作用

该小组还探讨了SETD2对自噬的影响,自噬是细胞用于清除不必要或功能障碍成分的机制。

Seervai说:“ Walker博士的实验室在研究自噬方面拥有广泛的背景和专业知识。” “一直以来有人怀疑SETD2可能参与了这一过程,但尚未经过测试。一旦我们进行了有关自噬标记的初步实验,发现具有功能性SETD2的细胞与没有功能性SETD2的细胞之间的差异,该项目便启动。”

正如他们在研究细胞迁移时所发现的那样,破坏SETD2在赖氨酸68处使肌动蛋白甲基化的能力导致了肌动蛋白聚合反应的缺陷。在自噬中,肌动蛋白聚合反应的中断改变了肌动蛋白与另一种称为WHAMM的蛋白质的相互作用。结果,细胞具有自噬缺陷。重要的是,任何自噬相关基因的表达均未改变,这进一步表明SETD2细胞骨架修饰的作用而不是其染色质功能。

快速发展的细胞生物学领域

Seervai说:“肌动蛋白修饰,如这里描述的甲基加成,被恰当地称为'细胞骨架的灰姑娘',现在才被认为是细胞骨架动力学的关键调节剂。” “但是我们的发现和其他小组的发现正在改变这种观点。越来越多的研究人员对细胞骨架调节的这一新方面表示出兴趣,并且我们期望有新发现指向针对涉及细胞骨架缺陷的疾病的潜在新疗法。”

Seervai还参与了ASCB / EMBO Cell Bio 2020虚拟会议的特别兴趣小组会议,该会议涉及细胞骨架的翻译后修饰,包括肌动蛋白和微管蛋白。“今年的会议上,我们有近300人,其中包括ASCB主席。据我所知,这表明自几年前首次组织此类会议以来,事情已经转向该领域。”

郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如作者信息标记有误,请第一时间联系我们修改或删除,多谢。