携手健康网携手健康网

阻断这种蛋白质可防止体内新肿瘤的发展

结肠癌干细胞有一个弱点:酶Mll1。由Walter Birchmeier领导的MDC小组现已在《自然通讯》中证明,阻断这种蛋白质可防止体内新肿瘤的发展。

自从在德国引进结肠镜检查法进行早期癌症检测以来,每年晚期癌症的诊断次数有所减少,因为现在可以检测出癌前病变并作为检查的一部分立即将其清除。结果,结肠癌的死亡率也下降了,女性下降了26%,男性下降了21%。尽管如此,它仍然是西方世界第四致命的癌症,仅次于肺癌,前列腺癌和乳腺癌。这是因为生长缓慢的肿瘤仅在疾病的晚期才变得明显,因此通常被诊断为时过晚。晚期大肠癌的存活率仅为百分之五。

治疗选择非常有限-尤其是因为即使成功进行化疗,癌症也可以复发。复发性癌症通常比原始肿瘤更具侵略性,而原始肿瘤被认为是由癌症干细胞引起的。因此,我们仔细研究了这些单元。”

Johanna Grinat,研究的主要作者和博士生,发展与癌症实验室的信号转导

癌症干细胞中发现了分子开关

由Walter Birchmeier教授领导的研究人员鉴定了Mll1,该蛋白可调节小鼠和人类结肠癌细胞中的干细胞基因。在小鼠中,研究小组能够通过基因触发肠肿瘤的形成。但是,如果小鼠缺乏Mll1的基因,则无法诱导出任何肿瘤。而且似乎在人类中也是如此:富含癌症干细胞的科学家们进行的人类结肠癌细胞培养物丧失了某些干细胞特性,并且在Mll1被阻断时表现出的攻击性较弱。MDC小组与巴塞罗那IRB的Eduard Batlle教授和生物信息学家一起使用临床数据显示,肿瘤中含有大量这种蛋白的结肠癌患者的预后要比Mll1少的肿瘤患者预后更差。

研究人员说,Mll1是一种酶,位于DNA上,可以“表观”地控制某些基因的表达。Grinat解释说:“它主要是在癌细胞的干细胞中完成的,其中Wnt信号通路被强烈激活。” “这意味着,通过使其失活,我们可以特异性地治疗癌症干细胞。”

Wnt信号通路调节干细胞的自我更新和分裂。如果发生突变,触发更活跃的Wnt信号级联反应,则受影响的干细胞将比健康干细胞更具抵抗力。然后它们不受控制地繁殖并形成肿瘤。尽管化学疗法减慢了细胞分裂的速度,但它也可能增加对癌症干细胞的选择压力:“它们对治疗产生抵抗力,并形成新的肿瘤,由于这种突变,它们可以更快地生长并且更具攻击性,” Dr。Dr.说。朱利安·赫伯格(Julian Heuberger)他解释说,这就是为什么如此重要,尤其是要了解癌症干细胞的调节机制。博士后研究员也是该研究的主要作者和负责人,现在柏林夏利特大学医学系肝病和肠胃病科工作。他补充说:“有了Mll1,我们发现了一种分子开关,该开关主要控制结肠癌中癌症干细胞的自我更新和分裂。”

像科学家对小鼠所做的那样,从基因上“敲除”一个基因在人类中是不可能的。在小鼠中,癌症干细胞的形成可以随时间推移而被追踪,并且总是有足够的干细胞可用于实验。但是,MII1可以用化学药物封闭。已经为该研究开发了小分子,例如抑制剂MI-2和MM-401,它们与必需的Mll1复合物结合,从而使其功能失活。这项研究的最后作者伯希迈尔说:“了解这些分子的工作方式将使我们能够开发和测试这些甚至更具临床效果的Mll1抑制剂。”

肠道中的健康干细胞显然不会在此过程中被阻断。Birchmeier说:“我们能够在小鼠唾液腺癌细胞中使用另一种系统,以显示Mll1仅影响癌细胞,而不影响健康的干细胞。” 这也为治疗其他类型的癌症提供了希望,因为动物模型表明,头颈部肿瘤具有相同的跟腱。“根据我们的小鼠研究,杜塞尔多夫大学医院目前正在进行临床试验,以评估Mll1抑制剂在治疗头颈部肿瘤中的应用。”

如果成功的话,将来可以使用化学疗法和Mll1抑制剂(即专门阻碍癌症干细胞的疗法)治疗结肠癌患者。这增加了成功治疗的机会-即使患有晚期结肠癌。

郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如作者信息标记有误,请第一时间联系我们修改或删除,多谢。