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细胞通过该过程捕获并降解自身功能障碍或多余的成分

自噬是细胞的基本细胞过程,细胞通过该过程捕获并降解自身功能障碍或多余的成分,以进行降解和循环利用。最近的研究表明,相分离的液滴在细胞中具有一系列重要功能。德国,挪威和日本研究人员之间的国际合作已经阐明了机制,这些机制既支持如何通过自噬捕获这些液滴,又如何将液滴用作促进细胞溶质自噬的平台。

两个世界相遇

自噬是在人类健康中发挥关键作用的关键细胞内降解途径,数十年来一直吸引细胞生物学家的关注,并最终获得了东京工业大学(东京理工大学)特别授予的2016年诺贝尔生理学或医学奖Yoshinori Ohsumi教授在2016年的工作中揭示了这一过程的机制。近来,已经观察到自噬使通过相分离形成的液滴降解,并且在快速发展的研究中已将其鉴定为细胞的重要结构成分。但是,这种“吃掉”水滴的方式是未知的。

这个简单但重要的问题促使东京大学的Roland Knorr博士组建了一支由来自哥廷根(德国),奥斯陆(挪威)和东京(日本)的研究人员组成的国际研究团队,其中包括来自日本东京研究所的Alexander I. May博士。东京理工大学的创新研究。该小组着手了解自噬小滴螯合的生物学过程,发现复杂的物理机制是自噬与小滴之间关系的基础。他们的结果发表在本周的《自然》杂志上代表了我们对自噬如何捕获细胞物质以及液滴在细胞中如何降解的理解的重大突破。这些发现有望为针对自噬以及在神经退行性疾病和其他疾病中观察到的液滴物质异常蓄积的治疗研究提供参考。

一次咬一口

在自噬的第一步中,隔离膜是一种自噬的关键功能结构,它由双层脂质膜构成,形状类似于扁平的网球,其尺寸会增大,弯曲以形成杯状形状并最终形成球形结构称为自噬体。自噬体捕获细胞质和其他细胞物质(如小滴),将这种货物与其余的胞质溶胶分离,然后将货物分解并通过细胞回收其结构单元。研究人员专注于液滴的分离,他们发现这些液滴可以通过令人惊讶的简单和基本物理原理来理解。

由于表面张力的作用,液滴呈球形,从而使液滴的表面积最小化。液滴的表面张力定义了液滴能够抵抗球形变形的强度,该值反映了液滴与周围细胞质相互排斥的强度。至关重要的是,脂质膜能够位于液滴和胞浆液之间的界面,这种现象称为润湿。润湿取决于膜有多强有利于与液滴和细胞溶胶的相互作用,以及液滴的表面张力。

研究人员开发了一种理论模型,解释了这些物理力,以解释自噬膜如何与液滴相互作用并捕获液滴。他们发现,液滴隔离膜对的形状受液滴变形阻力和隔离膜弯曲趋势之间的竞争支配。梅博士解释了物理力如何决定液滴-隔离膜相互作用的结果:“在自噬的初始阶段,液滴上的隔离膜很小,这意味着它们只有很弱的弯曲趋势。随着膜面积的增加,但是,这些膜更容易弯曲-弯曲能量增加。液滴的表面张力决定了其抗变形能力,如果表面张力足够低,则可以达到临界点,在该临界点处,隔离层的弯曲能克服了液滴的表面张力。在这种情况下,液滴的一部分被“咬掉”并捕获在自噬体内。如果从未达到此临界点,并且液滴的表面张力通过克服膜弯曲能而“赢得”了竞争,则隔离膜将继续沿着液滴表面生长,最终吞没整个液滴。因此,液滴的自噬可以看作是液滴的表面张力与隔离膜的弯曲能之间的拉锯战。” 被捕获在自噬体内 如果从未达到此临界点,并且液滴的表面张力通过克服膜弯曲能而“赢得”了竞争,则隔离膜将继续沿着液滴表面生长,最终吞没整个液滴。因此,液滴的自噬可以看作是液滴的表面张力与隔离膜的弯曲能之间的拉锯战。” 被捕获在自噬体内 如果从未达到此临界点,并且液滴的表面张力通过克服膜弯曲能而“赢得”了竞争,则隔离膜将继续沿着液滴表面生长,最终吞没整个液滴。因此,液滴的自噬可以看作是液滴的表面张力与隔离膜的弯曲能之间的拉锯战。”

该模型预测了“自噬”和“完全”自噬之间的权衡,该团队着手确认活细胞中的这些发现。研究人员使用了先进的荧光和电子显微镜技术来跟踪液滴小室,这些小室会富集称为p62或SQSTM1的蛋白质。正如通过对低表面张力液滴条件进行建模所预测的那样,小的隔离膜在液滴表面的定位之后是液滴的“咬断”。但是该团队需要开发一种控制液滴表面张力的创新方法,以确认液滴性质对螯合的影响。

按需自噬

为了解决这个问题,研究人员设计了一种最小的合成实验系统,该系统消除了细胞内环境的复杂性。使用这种方法,他们观察到了具有高表面张力的液滴表面上已有膜的隔离膜状结构的自组装。该实验装置的可调节特性使研究人员可以降低液滴的表面张力,从而测试其对液滴捕获的影响。正如该模型所预测的那样,他们观察到展平的隔离膜通过中间的杯状形状转变为自噬体结构,从而从液滴中咬伤。在一起,这些结果证实了该模型的准确性,并证明了润湿是控制液滴自噬体形成的物理机制。

这些结果表明,关于自噬中相分离的重要性,生物学家仍仅在冰山一角探索。有趣的是,去年在《自然》杂志上发表的另一项研究由Ohsumi博士,Knorr博士和May博士合着,表明酵母细胞中自噬体形成的位点实际上是从未捕获的液滴。克诺尔博士说:“我非常着迷于发现液滴是一种新颖的关键自噬结构。现在,我们想了解我们观察到的机制,即某些类型的液滴被自噬体降解,例如p62,而其他则没有,包括自噬体形成的位置。”

切换东西

上面描述的隔离膜弯曲和液滴表面张力之间的简单竞争是假设隔离膜粘在液滴表面上时其特性不会改变。这是不可能的,因为在液滴自噬过程中隔离膜的每一侧都会润湿两种截然不同的流体:液滴或细胞质。该团队扩展了他们的模型以解决这一问题,发现这种由润湿产生的隔离膜固有内在不对称性决定了弯曲方向,从而决定了降解材料的捕获:通过零碎途径的液滴,或通过隔离物的生长而形成的细胞溶胶膜远离液滴。其结果是隔离膜的特定组合,

为了测试这一点,研究人员对p62蛋白进行了修饰,使其缺乏与分离膜中的蛋白相互作用的特定基序,从而削弱了分离膜与液滴的结合。这种操作具有根本的作用:虽然最初观察到隔离膜在野生型(未修饰)细胞中沿p62液滴生长,但它们却弯曲以捕获细胞溶质,使液滴完全完好无损。因此,液滴特性的微小变化对于活细胞中自噬的模式,指定液滴的零碎或完全封闭以及甚至细胞质物质的捕获具有至关重要的意义。

阐明使这种转换成为可能的基本物理原理,为我们对自噬机制以及液滴的作用和物理原理(如细胞浸润)的理解提供了全新的视角。这种理解为细胞生物学中物理力的影响的一系列新研究奠定了基础,并提供了新的线索,将有助于了解自噬是如何与不易治疗的疾病(例如神经退行性疾病和癌症)有关的。

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