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基因突变削弱了肠道中的抗病毒蛋白导致罕见的炎症性肠病

约翰霍普金斯医学研究人员与国内和国际研究人员合作,在少数患有罕见类型炎症性肠病的儿童中发现了基因突变。研究人员表示,这一突变的发现削弱了一种与免疫系统如何对抗肠道病毒有关的蛋白质的活性,这可能有助于研究人员查明更常见的肠道疾病的原因。

该研究于 2021 年 6 月 29 日发表在Human Genetics 上,也可能提出了针对免疫系统在肠道疾病中的作用的新方法。

“我们的目的是看看孩子有这种类型的炎症更大的遗传易感性肠道 疾病,因为他们发展这么年轻,”安东尼·格雷罗小,极早期发病炎症性肠病的医学博士,硕士,主任约翰霍普金斯大学医学院疾病诊所和儿科助理教授。

与其他炎症性肠病不同,极早发性炎症性肠病在 6 岁之前被诊断出,全世界每 100,000 名新生儿中就有 4 人发生。在这些年轻患者中,这种疾病通常对抗炎药物没有反应,有时需要手术切除全部或部分结肠。

炎症性肠病是一种慢性炎症——包括克罗恩病和溃疡性结肠炎——当肠道中的免疫细胞过度激活并导致肠道持续炎症时就会发生。这些疾病被认为是由多种基因突变和环境因素引起的,例如饮食和污染以及肠道细菌组成的破坏。治疗通常包括抑制炎症的处方药。

由于肠道疾病最常见的特征是炎症,科学家长期以来一直怀疑免疫系统与肠道疾病之间存在遗传联系。炎症是免疫系统对受损组织的反应。

在目前的研究中,科学家们收集了在约翰霍普金斯医院和约翰霍普金斯儿童中心就诊的 24 名极早发性炎症性肠病患者的组织样本,并进行了全外显子组测序,这是一种观察基因蛋白质产生区域的方法识别突变。

在这 24 名患者中,科学家们在 4 名患者中发现了一种名为 IFIH1 的基因的部分突变,该基因产生了一种参与免疫系统抗病毒分支的蛋白质。其他基因测序研究也将 IFIH1 基因与炎症性肠病联系起来,目前的研究为其参与非常早发性炎症性肠病提供了新的证据。

由于第一轮测序中的患者数量很少,研究人员求助于约翰霍普金斯大学开发的名为 GeneMatcher 的在线数据库,其中包含来自世界各地人群的基因变异。Guerrerio 和 GeneMatcher 联合创始人 Nara Sobreira 医学博士、约翰霍普金斯医学院遗传学和儿科学助理教授发现另外 18 名极早发性炎症性肠病患者正在 NIH 和帕多瓦进行研究, 意大利。

联合研究小组在 18 名新患者中的 4 名中发现了 IFIH1 突变,使发现的 IFIH1 突变总数达到 42 名患者中的 8 名。在 IFIH1 突变中,研究人员发现了 9 个突变,导致一种叫做 MDA5 的蛋白质异常产生。在 8 名发生突变的患者中,MDA5 功能远低于正常人。

当功能正常时,MDA5 是先天免疫系统的一部分,有助于抵抗肠道中的病毒。研究人员使用模拟正常和异常 MDA5 活性的蛋白质分析发现,在每位 IFIH1 突变患者中,MDA5 蛋白仅部分起作用,但不足以完成他们与病毒作斗争的工作。研究人员怀疑这种蛋白质功能的丧失会导致免疫系统的不当激活,引发炎症,从而导致炎症性肠病的早期发作。

研究人员还认为,部分功能的 MDA5 蛋白可以保护患者免受更严重和罕见的免疫疾病的侵害,例如与不产生 MDA5 相关的 Singleton-Merton 综合征和 Aicardi-Goutières 综合征。

“当您查看与 IFIH1 突变相关的物理变化时,范围很广,而且它们确实非常不同,”Sobreira 说。“重要的是要知道同一基因的这些不同变异会导致这些不同的特征。”

Guerrerio 和 Sobreira 希望他们的发现能帮助其他临床医生和患者查明疾病的遗传原因并为治疗方案提供信息。他们还认为,这项研究提供了额外的证据,证明炎症性肠病与身体免疫反应的抗病毒部分之间存在联系。

这项工作得到了国家人类基因组研究所的 HG006542 赠款和美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所校内研究计划的资助。

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