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辐射和化学疗法旨在杀死癌细胞

辐射和化学疗法旨在杀死癌细胞。但是对于许多患者来说,即使在受到高剂量的化学疗法或放射线照射后,癌细胞也可以存活。为了使治疗更有效,科学家们正在集中精力调整癌细胞的内部机制,使它们更容易死亡。

位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的一个团队正在为此努力取得进展。研究人员已经确定了癌细胞中的关键蛋白质如何改变形状,从而开始修复由化学疗法或放射线引起的DNA损伤。科学家称,用药物阻断这种内在的修复机制有可能使化疗或放疗更加有效。

该研究于11月9日发表在《自然结构与分子生物学》杂志上。

由于这种蛋白质在下层生物体和人类中基本相同,因此研究人员研究了在酵母中发现的该蛋白质的版本,称为Mec1。当细胞受到压力时,Mec1及其人类对应物ATR被激活。这些蛋白质负责在细胞复制之前检测和修复DNA损伤,以防止该损伤传递给子细胞。在某些情况下,这种激活作用很好,可以保护健康细胞免受可能导致癌症的DNA损伤。但是在其他情况下,例如癌症治疗,医生希望关闭这些修复机制,以使癌细胞更容易因进一步的DNA损伤而死亡。以这种方式,癌症细胞-hit与辐射和化疗可以更容易地被破坏。

高级作者彼得·伯格斯(Peter M. Burgers)表示:“确定这种蛋白质的失活形式和活性​​形式的结构,不仅对Mec1和ATR,而且对于同一蛋白质家族的其他成员,都为这种转变的发生方式提供了新见解。” MA Brennecke生物化学教授。“与放射线或化学疗法联合使用时,ATR抑制是一种有前途的抗癌治疗方法。目前存在几种ATR激酶抑制剂,一种名为ceralasertib的抑制剂正在美国的2期临床试验中进行测试。我们的研究为改善目前的ATR激酶提供了一种工具抑制剂或在实验室中设计新的抑制剂。提供高分辨率结构是选择性抑制剂智能设计的关键步骤。”

为了确定这些结构,Burgers实验室研究了在该关键蛋白中具有各种突变的酵母,发现了一个使该蛋白永久固定的突变体。在伦敦帝国理工学院的合作者,卢克·耶茨和张晓东的帮助下,研究人员随后以极高的分辨率(按单个原子的比例)以恒定的频率确定了蛋白质的结构。

汉堡实验室的高级科学家第一作者埃利亚斯·坦诺斯(Elias A. Tannous)说:“我们已经知道它关闭时的样子。” “但是,人们对它打开时的外观有很多猜测。它如何改变形状?它会破碎成两半吗?它会与其他东西结合吗?我们不知道。找到它很有趣。它的形状像蝴蝶一样张开翅膀。

Tannous说:“这些类型的蛋白质控制着细胞的许多方面,从生长和生存力到复制和对压力的反应。” “这是DNA损伤反应的主要机制-负责精确的DNA复制。如果有任何错误,它会告诉细胞停止。根据情况的不同,这可能是好是坏。在以后的研究中,我们可以使用关于学习如何微调这类蛋白质活性的结构,目的是利用这些信息来设计更有效的癌症疗法。”

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