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研究人员确定癌细胞如何适应恶劣的肿瘤微环境

细胞需要能量才能生存和壮成长。通常,如果有氧气,细胞会将葡萄糖氧化为二氧化碳,这非常有效,就像在汽车中燃烧汽油一样。但是,即使存在充足的氧气,许多恶性细胞还是选择将葡萄糖发酵为乳酸,这是效率低得多的过程。这种新陈代谢的适应性称为Warburg效应,正如近一个世纪前Otto Warburg首次描述的那样。从那时起,关于进化选择细胞以显示Warburg效应的条件一直存在争议,因为它的效率低得多,并且会产生有毒的废物。

“ Warburg效应被误解了,因为当细胞通过氧化获得更多能量时不会发酵葡萄糖。我们目前的研究通过定义早期癌症中存在的微环境条件来解决这个问题的核心。可以选择Warburg表型。这一点很重要,因为这种细胞更具攻击性,并可能导致致命的癌症。”研究的第一作者兼癌症生理学系研究科学家Mehdi Damaghi博士说。莫菲特癌症中心。

为了更好地了解选择Warburg效应的条件以及细胞可以表达这种代谢适应的机制,Moffitt的研究人员将非恶性细胞置于早期癌变过程中出现的恶劣肿瘤微环境(称为导管原位癌(DCIS))中。DCIS是乳腺管内细胞不受控制的生长。这是可以诊断出乳腺癌的最早阶段。尽管它被认为是非侵入性的,但在少数情况下会导致浸润性癌症。在《美国国家科学院院刊》上发表的一篇新研究文章中,莫菲特研究小组表明,这些条件选择了表达沃堡效应的细胞。

研究人员假设,DCIS中恶劣的肿瘤微环境中各种因素之间的复杂相互作用,例如低营养,低氧和高酸度,可能导致恶性前细胞表达Warburg表型,以便在这些不利条件下生存和存活。为了验证他们的理论,研究团队在12到18个月内使低糖酵解性乳腺癌细胞经受了这些不同的微环境选择压力(低氧,高酸度,低葡萄糖和饥饿)。在选择之后,分离癌细胞的单个克隆,并对其代谢和转录组特征进行表征。

他们的结果表明,DCIS肿瘤微环境中不良的代谢条件导致这些恶性前细胞通过转录重编程选择Warburg表型。特别是,研究人员发现,转录因子的激活和稳定,KLF4,允许癌症 细胞适应可以在恶劣环境下生存的表型。罗伯特·吉利斯(Robert Gillies)博士说:“尽管在这个特定的系统中KLF4显然是造成这种表型的原因,但我们希望不同的细胞谱系会提出自己的方法来解决这种对代谢适应的需求。我们称其为'功能等效',” D.,癌症生理学系资深作者兼主席。“我们已经清楚地表明,该表型是在恶劣的微环境条件下选择的。”

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