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两种抗病毒酶将白血病前干细胞转化为白血病

由于干细胞可以不断自我再生,产生更多的干细胞,并分化为许多不同的专门细胞类型,因此它们在我们的发育和健康中发挥着重要作用。但是也可能有一个阴暗的一面-干细胞有时会变成癌症干细胞,不受控制地增殖并导致血液癌,例如白血病和多发性骨髓瘤。癌症干细胞的自我更新特性使它们特别难以根除,并且它们通常是血液癌复发的原因。

加州大学圣地亚哥分校健康分校和加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员正在努力了解是什么促使癌前 干细胞转化为癌症干细胞,并正在研究阻止这种转变的方法。

他们的最新研究发表于2021年1月26日的《细胞报告》(Cell Reports)中,该研究首次表明,针对炎症反应,两种名为APOBEC3C和ADAR1的酶共同作用,促进了白血病中从癌前干细胞向癌干细胞的转化。APOBEC3C和ADAR1均被炎症分子激活,特别是在人体对病毒的免疫反应期间。

研究人员还发现,它们可以通过在实验室中通过使用美拉替尼或鲁索替尼(两种罕见的骨髓纤维化药物)抑制ADAR1来预防白血病干细胞的形成。

共同资深作家卡特里奥·贾米森(Catriona Jamieson)医学博士说:“ APOBEC3C和ADAR1就像癌前干细胞的邦妮和克莱德一样,它们将细胞带入恶性肿瘤。”加州大学圣地亚哥分校健康分校Moores癌症中心主任,Sanford干细胞临床中心主任和CIRM Alpha干细胞诊所主任。

Jamieson的团队长期以来一直在研究ADAR1,该酶可编辑细胞的遗传物质以控制哪些基因在何时打开或关闭以及它在白血病干细胞中的作用。他们之前还发现,多发性骨髓瘤患者的高ADAR1水平与存活率降低相关。

在他们的新研究中,研究人员收集了54名白血病患者和24名健康对照者捐赠的血液干细胞和唾液样本。他们比较了从患者身上收集的白血病前干细胞和白血病干细胞的全基因组序列。他们惊讶地发现,在发展成白血病干细胞的过程中,APOBEC3C和ADAR1酶的水平都有升高。APOBEC3C通常可帮助细胞维持基因组稳定性。

研究小组发现,对炎症反应,APOBEC3C可以促进人类白血病前期干细胞的增殖。这为ADAR1奠定了基础,ADAR1的编辑变得过分热衷,以支持白血病干细胞的方式扭曲了基因表达。当研究人员在实验室中抑制ADAR1激活或使患者细胞中的基因沉默时,他们就能够预防白血病干细胞的形成。

APOBEC3C,ADAR1及其在癌症干细胞中的作用现在是Jamieson由NASA资助的项目的重点,该项目旨在开发国际空间站(ISS)中的第一个专门的干细胞研究实验室。

这是因为NASA双胞胎研究(对在国际空间站呆了六个月的同卵双胞胎斯科特·凯利和留在地球上的马克·凯利进行了全面的生物学比较)揭示了炎症生长因子,免疫失调和癌前突变的增加。斯科特回来后的鲜血。这些分子变化是激活APOBEC3C和ADAR1的理想条件,持续了将近一年。

“在NASA任务单的主持下,我们现在正在开发APOBEC3C和ADAR1抑制剂作为宇航员的风险缓解策略,因此我们有望在低地球轨道和深空任务中预测并预防癌前干细胞的产生,杰米森说。

该小组还对进一步探索病毒感染与癌症之间的联系感兴趣。据杰米森说,病毒感染会引发大量的细胞因子,这些分子有助于刺激人体的免疫力。作为该反应的一部分,ADAR1被激活以帮助免疫细胞增殖。

她说:“我们需要APOBEC3C和ADAR来帮助我们抵抗病毒。” “因此,我们现在想知道-这些酶是否在对COVID-19的免疫反应中起作用?这是否也有不利之处?对病毒感染的免疫反应以后是否会增加人患上病毒性肝炎的风险?癌症干细胞的发展并最终导致癌症干细胞的产生,我们是否可以干预以防止这种情况发生?”

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