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人类发现关键细胞过程缺失

患有独特细胞疾病的患者正在帮助研究人员更好地了解一系列健康并发症。由英国纽卡斯尔大学领导的研究人员首次确定了一组缺乏称为自噬的关键细胞过程的神经系统疾病患者。这项工作今天发表在新英格兰医学杂志上。

这些患者对自噬在人体生理学中的作用提供了独特的见解,这可能对包括神经和癌症在内的许多疾病的研究和治疗具有重要意义。

自噬

我们体内的许多细胞,例如构成我们大脑的细胞,需要持续一生。为此,我们的细胞已经开发出保护自己的方法。这包括一个称为自噬的过程,字面意思是“自食”,受损的成分被收集在一起并从细胞中去除。

这个过程对于身体的正常运作非常重要,因为细胞损伤的积累与多种疾病有关,包括痴呆症。

自噬也是细胞用来维持营养水平的途径,并且长期以来一直被认为是基于之前对转基因小鼠进行的研究的重要过程,这些小鼠没有自噬并在出生后 24 小时内死亡。以类似的方式,人类自噬途径的失败被认为意味着人们无法生存。

在这项研究中,研究人员发现,在五个家庭中,自噬必不可少的关键基因的变化会导致一种非常特殊的神经系统疾病。在特殊情况下,尽管自噬有缺陷,这些患者似乎仍可存活到成年,而研究人员已经确定了这一群体。

研究人员使用最先进的 DNA 测序技术,确定了来自 5 个家庭的 12 名神经系统疾病患者的 ATG7 基因的致病序列变化。

纽卡斯尔团队及其赫尔辛基同事对患者样本的分析表明,这些突变导致 ATG7 蛋白减少或完全丧失。随后对小鼠和酵母细胞进行了进一步研究,证实了自噬的严重缺陷。

Rob Taylor 是纽卡斯尔大学线粒体病理学教授、纽卡斯尔 NHS 高度专业化线粒体诊断实验室的负责人、泰恩河畔纽卡斯尔医院 NHS 基金会信托基金的顾问临床科学家和该研究的资深作者。他说:“这一发现挑战了这样一种认识,即如果他们的细胞完全不能进行自噬,人类就无法生存。我们从研究携带特定自噬基因遗传改变的患者中学到的是自噬在大脑发育中的关键作用,并且这可以适应一个关键部件的损失。”

这些患者遍布世界各地,其家属在英国、法国、瑞士、德国和沙特阿拉伯。来自英格兰东北部的英国家庭是通过由百合基金会资助的诊断测序计划确定的,百合基金会是英国领先的线粒体疾病慈善机构,也是欧洲最大的线粒体研究慈善资助者。这个在纽卡斯尔大学支持下开发的测序项目已成功为超过 70% 的招募家庭提供了基因诊断。

泰勒教授解释说:“研究大脑 MRI 图像,我们观察到所有患者大脑的相同区域都受到影响,这些变化导致了患者的共济失调和智力障碍,突出了自噬在大脑形成过程中的重要性。正如我们以我们的发现为基础并继续更好地了解这些患者可能的代偿机制,这意味着我们可以探索专门针对这些大脑区域的治疗潜力。这种方法有朝一日可能有助于满足患者的临床需求常见的迟发性疾病,如阿尔茨海默病和痴呆,其中自噬受损会导致疾病。”

Jack Collier 是该论文的主要作者,也是博士。纽卡斯尔大学的学生,进行了包括电子显微镜和尖端高分辨率 iSIM 共聚焦显微镜在内的关键实验,以及用于研究患者样本的分子技术。

他说:“由于之前对 ATG7 的研究表明它可能对人类生存至关重要,我们惊讶地发现影响该基因的基因变化患者,特别是考虑到其中一些人已经活到成年。

“确定众多家族非常重要,因为它使我们能够了解患者如何受到这种疾病的影响。使用来自每个家族的细胞,我们已经证明这些患者无法正确执行自噬途径,这会损害蛋白质和铅的循环利用神经发育问题。”

来自英格兰东北部的苏珊是两个受影响女孩的母亲。她解释说:“一个明确的诊断回答了我们 30 年来一直在问的‘为什么’问题,并提供了我们从未想过的理解。在实际层面上,它有助于与社会护理和医疗专业人员的对话,以及展望未来,我们或许可以通过与其他患有相同疾病的人分享经验来学习。很高兴知道这些发现可能成为帮助人们解决其他问题的新研究的垫脚石。”

研究人员打算继续对这组患者进行未来的研究,因为他们对自噬在人体生理学中的作用提供了独特的见解。

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