携手健康网携手健康网

新研究揭示了具有共同突变的癌症如何对靶向药物产生耐药性

Dana-Farber 癌症研究所研究人员的一项新研究让科学家们首次了解了对靶向异常 KRASG12C 蛋白的药物产生抗药性的肿瘤的基因组景观。他们的工作表明,这些细胞远非采用共同的途径来产生抗药性,而是采取了一系列惊人的多样化途径,通常一次有几个途径。

今天在线发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果强调了对抑制 KRAS 与现有药物不同的新药的需求。而且,由于耐药性可以通过许多不同的机制产生,对这些癌症的有效治疗可能需要 KRAS 抑制剂和其他靶向药物的组合。

“KRAS 基因的突变在癌症类型中相当普遍,”丹娜—法伯的 Mark Awad 医学博士说,他是该论文的共同第一作者,也是丹娜—法伯的刘胜武博士。 . “我们在这项研究中关注的特定突变 KRASG12C 在大约 13% 的非小细胞肺癌 [NSCLC] 中发现,其中它通常与烟草使用有关,在高达 3% 的结直肠癌中发现,并且频率较低在一系列其他癌症中。虽然尚未批准针对这种特定分子亚型的靶向治疗,但 KRASG12C 蛋白的两种抑制剂——阿达格拉西和索托拉西——已在临床试验中显示出前景,尤其是在非小细胞肺癌患者中。”

“虽然这些早期临床试验的结果令人鼓舞,但癌症通常会对这些药物产生抗药性,”Awad 继续说道。“耐药机制——基因组和其他发生的变化使癌症再次开始生长——在很大程度上是未知的。这项研究试图确定它们。”

在一项多机构的努力中,研究人员收集了 38 名携带 KRASG12C 突变的癌症患者的肿瘤样本——27 名患有 NSCLC,10 名患有结直肠癌,1 名患有阑尾癌。对样本的分析揭示了 17 名患者对阿达格拉西耐药的可能原因,其中 7 名患者有多种原因。

抵抗机制分为三类:

KRAS 的新变化——除 G12C 以外的突变(在 G12、G13、R68、H95 和 Y96 等氨基酸位置)的发展或 KRASG12C 本身的拷贝数增加。

KRASG12C 以外的一系列基因异常。这些基因包括 BRAF、MET、ALK、RET、MAP2K1 等。

两例肺腺癌(从分泌细胞开始的癌症)转变为鳞状细胞癌,一种不同的非小细胞肺癌亚型。

KRAS基因变异和非KRAS基因异常的患者数量大致相当,许多患者同时具有两种类型的耐药机制。

该研究的资深作者、丹娜法伯布莱根妇女医院以及麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的医学博士 Andrew Aguirre 领导了发现与耐药性相关的 KRAS 突变的努力。Aguirre 和他的同事创建了一系列细胞系,每个细胞系都包含 G12C 突变和 KRAS 基因其他地方的额外突变。该集合代表了 KRASG12C 中每一个可能产生异常蛋白质的第二个突变。研究人员随后进行了测试,以查看哪些双重突变基因使细胞能够对索托拉西或阿达格拉西样化合物产生抗药性。他们还测试了该团队在患者中发现的 KRASG12C 的进一步突变版本。

他们发现,一些新突变对两种药物产生抗性,而另一些则仅对一种产生抗性。

“除了确定接受 adagrasib 的患者中已经发生的耐药突变外,我们的研究还提供了 KRASG12C 中所有可能导致对 adagrasib 和/或 sotorasib 耐药的突变图谱,”Aguirre 说。“这些结果将成为肿瘤学家解释未来发生在对这些药物产生耐药性的患者身上的获得性突变的宝贵资源,并可用于指导选择哪种 KRASG12C 抑制剂适合每位患者。”

作者说,研究结果指出了具有 KRASG12C突变的癌症可以通过多种方式克服阿达格拉西的影响。“具有 KRASG12C 突变的癌症在所有肺癌中占很大比例,许多制药公司正在开发 KRASG12C 抑制剂,”Awad 观察到。“希望像这样的研究揭示了耐药机制,将有助于推动联合疗法的未来研究,以延迟或预防耐药性或在耐药性发生时克服它。”

郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如作者信息标记有误,请第一时间联系我们修改或删除,多谢。