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结缔组织蛋白对抗细菌感染

一项新的研究发现,一种已知支持器官框架的结缔组织蛋白还能促进对抗细菌感染的免疫反应,同时抑制在败血症中可能致命的反应。在纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员的带领下,这项工作围绕结缔组织的细胞外基质(ECM) 展开,该基质曾被认为是塑造身体隔室的惰性框架,但越来越多地被认为是与附近正常功能细胞的信号合作伙伴,并且当信号出错时会导致疾病。ECM 中的关键参与者是成纤维细胞,这种细胞制造坚韧的结构基质蛋白,如胶原蛋白。

6 月 28 日在线发表在《美国国家科学院院刊》上的新分析发现,lumican,一种由成纤维细胞分泌的蛋白质 - 糖组合(蛋白多糖),已知与结缔组织中的胶原蛋白合作,也促进免疫系统反应。称为巨噬细胞的细胞可以对抗细菌感染。同时,该研究发现,lumican 通过抑制对 DNA作出反应的不同类型的免疫反应来保护组织,无论是来自入侵的病毒,还是来自在死亡时溢出 DNA 的人类细胞(这是组织承受压力的信号) )。

这种炎症反应代表着向愈合的转变,但在败血症中变得过大,损害身体自身组织到器官衰竭的程度。这组作者说,败血症影响全世界 4890 万人,但 ECM 在这种情况下的作用在很大程度上是未知的。

“ Lumican 可能在 ECM 组织中具有双重保护作用,一方面促进对细菌的防御,另一方面限制导致自我攻击或自身免疫的 DNA 的免疫过度反应,”相应的研究作者 Shukti Chakravarti 博士说。 D.,纽约大学朗格健康眼科和病理学系教授。

研究结果表明,结缔组织和细胞外基质蛋白(如 lumican)正常在细胞外运作,但随着疾病或损伤破坏 ECM,被吸入并调节归巢于损伤处的免疫细胞。

保持平衡

该研究的作者说,Lumican 碰巧与免疫细胞表面的两种蛋白质相互作用,这些蛋白质控制着称为 toll 样受体的蛋白质的活性,这些受体已知可以识别入侵微生物产生的分子的常见结构模式。因为它们不如免疫系统的其他部分特异性,所以如果过度激活,toll 样受体也会引起免疫细胞对身体自身组织的攻击。

目前的研究作者发现,lumican 促进免疫细胞表面的 Toll 样受体 (TLR)-4 识别称为脂多糖 (LPS) 的细菌细胞壁毒素的能力。具体而言,该研究发现,lumican 通过附着在两种蛋白质 CD14 和 Caveolin1 上,可能使用通常被胶原蛋白覆盖的区域,稳定了它们与 TLR4 的相互作用,以增加其对 LPS 的反应能力。这反过来会导致 TNF α 的产生,这是一种放大免疫反应的信号蛋白。

除了描述 lumican 对免疫细胞表面的影响外,这项新研究还发现,lumican 从外部细胞被吸收到称为内体的膜结合袋中,并被拉入细胞中。这样的隔室将摄入的细菌输送到其他内体,破坏它们,或加剧炎症或保护性干扰素反应。研究人员发现,一旦被拉入内部,lumican 就会通过减慢 TLR4 进入溶酶体的速度来增强 TLR4 的活性,溶酶体是这些蛋白质被分解和回收的口袋。

虽然它促进了细胞表面的 TLR4 活性,但 lumican 一旦进入免疫细胞,就会对 Toll 样受体 9 (TLR9​​) 产生相反的影响,众所周知,TLR9 对 DNA 而非细菌 LPS 有反应。实验表明,lumican 与内体中 DNA 的结合使其远离并阻止其激活 TLR9。

实验证实,被设计为缺乏 lumican 基因的小鼠在抵抗细菌感染(细胞因子反应较少、清除速度较慢、体重减轻较大)和抑制对细菌的免疫过度反应(败血症)方面存在困难。研究作者还发现人类败血症患者血浆中的 lumican 水平升高,并且用 lumican 处理的人类免疫细胞(血液单核细胞)具有升高的 TLR4 活性,但抑制了 TLR9 反应。

“作为这两个过程的影响因素,基于 lumican 的肽可用作杠杆,调整与 TNF-α 或内体干扰素反应相关的炎症,以更好地解决炎症和感染,”George Maiti 博士说, Chakravarti 实验室的博士后研究员。“我们的结果证明了 ECM 蛋白在损伤部位的新作用。它被传入的免疫细胞吸收,通过调节内体受体和信号传导伙伴的运动和相互作用来塑造细胞表面以外的免疫反应,”说

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