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为副作用更少的癌症治疗铺平道路

近年来,免疫疗法彻底改变了癌症治疗领域。然而,健康组织中的炎症反应经常会引发严重的副作用,并导致永久停止治疗。这种毒性仍然知之甚少,是使用免疫疗法的主要障碍。来自瑞士日内瓦大学 (UNIGE) 和哈佛医学院的科学家们成功地确定了有害免疫反应和针对肿瘤细胞的免疫反应之间的差异。虽然免疫机制相似,但所涉及的细胞群却不同。这项工作发表在《科学免疫学》杂志上,可能会为癌症患者带来更有针对性、更有效且危险性更低的治疗方法。

基于对患者免疫系统的大量刺激,免疫疗法挽救了许多生命。不幸的是,它们并非没有后果。“当免疫系统被如此强烈地激活时,由此产生的炎症反应会产生有害影响,有时还会对健康组织造成严重损害,”UNIGE 医学院病理学系肿瘤免疫学 ISREC 基金会主席持有人 Mikaël Pittet 说和免疫学以及肿瘤血液学转化研究中心,以及瑞士莱曼癌症中心的成员。“因此,我们想知道旨在消除癌症的所需免疫反应之间是否存在差异,以及可能影响健康组织的不良反应。确定这两种免疫反应之间的独特元素确实可以开发出新的、更有效且毒性更低的治疗方法。”

科学家们使用在 CHUV 和 HUG 接受过此类毒性反应的患者的肝活检样本,研究了工作中的细胞和分子机制,以揭示相似之处和不同之处。

类似的反应,但细胞不同

在免疫治疗相关的毒性反应中,两种类型的免疫细胞——巨噬细胞和中性粒细胞——似乎负责攻击健康组织,但不参与杀死癌细胞。相比之下,另一种细胞类型——树突状细胞群——不参与攻击健康组织,但对于消除癌细胞至关重要。

Pittet 解释说:“免疫疗法可以触发特殊蛋白质的产生,从而提醒免疫系统并引发炎症反应。在肿瘤中,这些蛋白质是受欢迎的,因为它们允许免疫系统破坏癌细胞。然而,在健康组织中,存在“这些相同的蛋白质会导致健康细胞的破坏。因此,这些炎症蛋白是由肿瘤和健康组织中的不同细胞产生的事实,因此是一个有趣的发现。”

树突状细胞非常罕见,而巨噬细胞和中性粒细胞更为常见。一些巨噬细胞从胚胎发育阶段就存在于我们的大多数器官中,并在我们的一生中一直存在。与之前的看法相反,这些巨噬细胞不一定能抑制炎症,但当受到免疫疗法的刺激时,它们会在它们所在的健康组织中引发有害的炎症反应,从而解释了为什么毒性会影响不同的器官。

中和中性粒细胞以获得双重益处

当巨噬细胞被药物激活时,它们会产生炎症蛋白。这些反过来激活中性粒细胞,执行毒性反应。“这开启了通过操纵中性粒细胞来限制免疫疗法副作用的可能性,”皮特说。

研究小组通过研究细胞活性受遗传工具调节的小鼠的免疫反应,证实了他们的发现。他们能够识别出一个可以用来消除这些副作用的漏洞。事实上,中性粒细胞会产生一些对毒性发展很重要的因素,包括可能成为治疗靶点的 TNF-α。TNF-α 抑制剂已经用于调节关节炎患者的免疫反应,并且可能在癌症环境中用于抑制免疫治疗过程中中性粒细胞的毒性作用。“此外,抑制中性粒细胞可能是一种更有效的抗癌方式:除了引发毒性反应外,其中一些细胞还会促进肿瘤生长。因此,通过设法控制它们,我们可以产生双重有益效果:克服健康组织中的毒性,并限制癌细胞的生长,”皮特说。

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