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研究揭示黑色素瘤DNA突变的来源

范安德尔研究所科学家今天发表在《科学进展》上的一项研究报告说,导致黑色素瘤的突变是由阳光驱动的 DNA 化学转化引起的,而不仅仅是以前认为的 DNA 复制错误。

这些发现颠覆了长期以来关于该疾病潜在机制的信念,强化了预防工作的重要性,并为调查其他癌症类型的起源提供了一条前进的道路。

“癌症是由 DNA 突变引起的,这些突变使有缺陷的细胞能够存活并侵入其他组织。然而,在大多数情况下,这些突变的来源尚不清楚,这使得治疗和预防方法的开发变得复杂,”Gerd Pfeifer 博士说。 ,VAI 教授和该研究的通讯作者。“在黑色素瘤中,我们现在已经证明,阳光造成的损伤通过产生‘前突变’来启动 DNA,然后在 DNA 复制过程中让位于完全突变。”

黑色素瘤是一种严重的皮肤癌,始于产生色素的皮肤细胞。虽然不像其他类型的皮肤癌那么常见,但黑色素瘤更有可能扩散和侵入其他组织,这显着降低了患者的存活率。之前的大规模测序研究表明,黑色素瘤的 DNA 突变是所有癌症中最多的。与其他皮肤癌一样,黑色素瘤与阳光照射有关,特别是一种称为 UVB 的辐射。暴露于 UVB 会损害皮肤细胞以及细胞内的 DNA。

大多数癌症被认为是在 DNA 损伤直接引起突变时开始的,然后在正常细胞复制过程中将其复制到后续细胞中。然而,就黑色素瘤而言,Pfeifer 和他的团队发现了一种产生致病突变的不同机制——引入一种通常在 DNA 中不存在的化学碱基,使其易于发生突变。

DNA 包含四种成对存在的化学碱基——腺嘌呤 (A) 和胸腺嘧啶 (T),以及胞嘧啶 (C) 和鸟嘌呤 (G)。这些对的不同序列编码了生命的所有指令。在黑色素瘤中,当来自太阳的 UVB 辐射击中某些碱基序列(CC、TT、TC 和 CT)时,就会出现问题,导致它们以化学方式连接在一起并变得不稳定。由此产生的不稳定性导致胞嘧啶发生化学变化,将其转化为尿嘧啶,这是一种存在于信使分子 RNA 中但不存在于 DNA 中的化学碱基。这种变化称为“前突变”,在正常细胞复制过程中使 DNA 发生突变,从而导致黑色素瘤的基础发生变化。

这些突变可能不会立即引起疾病;相反,它们可能会休眠多年。它们还会随着时间的推移而积累,并且一个人一生中暴露在阳光下的次数增加,从而导致一种难以治疗的癌症,从而逃避了许多治疗选择。

“安全的防晒习惯非常重要。在我们的研究中,10-15 分钟暴露在 UVB 光下相当于一个人在正午时所经历的情况,足以引起前突变,”Pfeifer 说。“虽然我们的细胞具有修复 DNA 损伤的内置保护措施,但这个过程偶尔会让某些事情溜走。在预防黑色素瘤方面,保护皮肤通常是最好的选择。”

使用 Pfeifer 实验室开发的一种称为圆形损伤测序的方法使这些发现成为可能,该方法使科学家能够在发生损伤的每个点“破坏”DNA。然后他们将 DNA 诱导成圆圈,使用称为 PCR 的技术将其复制数千次。一旦他们有足够的 DNA,他们就会使用下一代测序来识别断裂处存在哪些 DNA 碱基。展望未来,Pfeifer 及其同事计划使用这种强大的技术来研究不同类型癌症中其他类型的 DNA 损伤。

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