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双效乳腺癌化合物旨在克服常见的耐药性问题

佛罗里达州斯克里普斯研究中心的科学家开发的一组化合物以新的方式靶向雌激素敏感的乳腺癌细胞,可能为治疗耐药的癌症患者创造更好的选择。

“对激素疗法乳腺 肿瘤已经分子靶向药物的最成功的故事之一,但患者的一个显著比例不响应这些疗法,”肯德尔荨麻,博士,中西医结构和计算的副教授生物学,该研究的主要作者于 8 月 27 日发表在《美国国家科学院院刊》上。

“对更好的激素疗法的医疗需求持续未得到满足。这是 20 年来方法的第一次改变,”Nettles 说。

他莫昔芬、氟维司群或阿那曲唑等药物经常用于治疗对雌激素敏感的乳腺癌。但随着时间的推移,通过 Nettles 小组和其他人在 2017 年发现的炎症过程,以及包括 EGFR 在内的耐药基因的表达,一些乳腺癌会产生耐药性。

Nettles 及其同事开发的化合物通过干扰雌激素以传统方式激活其细胞受体的能力起作用,如激素疗法他莫昔芬所见,但也通过第二种抑制机制起作用。Nettles 说,在细胞中进行的测试表明,在存在耐药机制的情况下,效果会更好。

雌激素和癌症:上升

十分之七的乳腺癌对雌激素敏感。这种激素通过激活细胞表面的受体来促进癌症的生长,这些受体的反应有点像电梯的向上按钮。当被触摸时,它们会向细胞核发送化学信号,引导关键的生长和增殖基因开始行动。

这就是为什么医生通过抑制雌激素的产生或干扰雌激素结合这些受体的能力来治疗雌激素敏感性癌症的原因。如果细胞不能接收信号,雌激素就不会激活更多的肿瘤生长。然而,关闭所有雌激素的活动会带来与更年期相关的副作用,包括骨质疏松症和潮热。

根据乳腺癌患者的年龄,以及该患者是否是已过更年期的女性,医生会开出一组称为选择性雌激素受体调节剂 (SERM) 的药物,例如他莫昔芬,或称为选择性雌激素受体下调剂的药物Nettles 说,(SERD)如氟维司群。

在分子、结构水平上,这些药物与雌激素结合的口袋相互作用,并使用单个、精心定位的侧链来阻断受体的生长促进活性。

结构研究推动设计

Nettles 的团队与 Scripps Research 和伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的同事合作,设计了一组化合物来干扰雌激素结合,通过雌激素受体结合口袋的扭曲,以及通过与两个不同的分子侧链结合。

他们的研究表明,这些化合物既可以作为雌激素受体下调剂,也可以像他莫昔芬一样作为选择性雌激素受体调节剂。Nettles 说,它们的两个不同侧链可以通过多种方式改变以影响效力和控制副作用。

化学家 John Katzenellenbogen 博士在伊利诺伊州建造了这些分子,而在佛罗里达州的斯克里普斯研究所,Tina Izard 博士负责监督揭示分子结构的 X 射线晶体学研究,Pat Griffin 博士负责监督揭示分子结构的研究。 D.,监督氢-氘质谱研究,使研究化合物对雌激素 受体的影响成为可能。这些研究表明,这些化合物使受体形状不稳定或重新定位,允许采用不同的直接结合方法。

最近的一项研究发现,三分之一接受他莫昔芬治疗的早期乳腺癌女性在两到五年内对该药产生了耐药性。Nettles 说,迫切需要新的化合物。

下一步包括在乳腺癌小鼠模型中测试这些化合物,并调整分子以增强其类似药物的特性,例如在血液中停留适当的时间。大多数研究药物在到达诊所之前都未能达到终点,但 Nettles 对这些化合物的前进道路持乐观态度。

“我们希望这可以成为抗治疗乳腺癌的突破,”Nettles 说。“通过一种新的作用机制,这些化合物可以将两种不同的药物组合在一起,但在一个分子中可以达到预期的效果。”

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