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除了改变DNA本身之外 诱变剂还会导致基因转录错误

暴露于诱变剂或引起突变的试剂,不仅会导致DNA发生变化,而且在基因转录成蛋白质时似乎会引起错误,这可能是与年龄有关的疾病的重要因素。

南加州大学伦纳德·戴维斯分校老年医学学院助理教授马克·弗穆尔斯特(Marc Vermulst)及其同事通过使用最新的圆测序技术来确定被称为RNA聚合酶的分子读取(或“转录”)DNA时犯错的频率。RNA聚合酶转录DNA来制造基因的临时拷贝,然后将其用于构建维持我们的生命和健康所需的所有蛋白质。

转录错误远远超过DNA突变

Vermulst将我们的牢房比作一个繁忙的厨房,那里聚集了数百名厨师,他们全都用一本食谱制作菜肴。因为太忙了,他们无法在下订单时随身携带食谱书。因此,他们将厨房工作人员带到食谱书中,以尽可能仔细地阅读食谱,然后将说明带给厨师。我们的细胞以非常相似的方式工作。当蛋白质的“订单”进入后,RNA聚合酶被发送到我们的基因组(换句话说,就是我们的食谱书),以临时复制基因。然后将临时副本带给厨师,厨师们按照收到的信息烹饪蛋白质。在此示例中,抄写错误可能是由于记下食谱的人未正确记录的错误数量或成分。

他解释说:“即使DNA本身没有突变,进行读写的分子也是导致错误的原因。”

为了证明诱变剂(一种可引起基因突变的试剂)可引起这些错误,Vermulst及其小组将酵母细胞暴露于化学N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍(MNNG),然后进行转录筛选错误。暴露于MNNG的细胞比未暴露的细胞显示出更多的转录错误,此外,转录错误的发生率大大超过了DNA突变的发生率。当在蠕虫线虫,果蝇D. melanogaster和小鼠的细胞中重复实验时,研究小组证实了相似的结果。

当细胞分裂过程中基因组复制不正确时,就会发生DNA突变,从而使新形成的细胞的DNA错误。然而,成年细胞很少分裂,包括神经元和肌肉细胞。这些细胞都仍然需要转录蛋白质,这意味着这些细胞内的有害错误很可能是由转录引起的,Vermulst解释说。

他说:“对于最终出现的每个DNA突变,都会犯一百倍的转录错误。”

在几种疾病中的可能作用

编码蛋白质的基因不仅指示哪些氨基酸按照什么顺序排列,还控制最终蛋白质自身折叠成的特定形状。转录错误通常会导致蛋白质错误折叠成功能失调的形状,从而导致无法正常运转的蛋白质簇或斑块,从而阻碍健康的细胞功能。Vermulst说,这引起了这些错误如何在阿尔茨海默氏病,帕金森氏病,肌萎缩性侧索硬化症(ALS)等疾病中发挥作用的疑问。

在未来的研究中,Vermulst正在推动更多的研究,以调查已知会导致DNA突变的其他物质是否也会影响转录,以及是否有任何先前被认为安全的物质实际上可能导致转录错误。

他说:“在遗传毒理学的背景下,这可能是一个非常重要的发现:一种新的机制,使所有这些分子(来自我们环境中的暴露或来自我们生活方式的选择)都可以导致病理。” “有可能我们食用的分子被认为是安全的,因为它们不会导致任何遗传变化,但确实会导致转录错误,由于没有人能够看到是否有工具,这种错误已经被完全忽略了。那正在发生。”

他还希望这项研究将在衰老研究的既定支柱之间建立新的联系,包括DNA损伤,线粒体功能障碍,氧化物种等,并以一种机械的方式将它们与诸如阿尔茨海默氏症,帕金森氏症和癌症等有害结果联系起来。它还可能有助于确定DNA修复缺乏症的症状来源,在这种疾病中,患者无法正确修复对其基因组的损害,并常常导致加速衰老或增加癌症风险。

尽管近年来人们对“转录组”(从基因组转录的全部内容)的兴趣日益浓厚,但Vermulst希望专注于转录内容的准确性,而不仅是每种蛋白质的产量。他希望这种质量超过数量的方法能够为疾病的基本过程提供新的见解。

他说:“如果同一件事做了一百次,而您的问题却没有得到解决,那可能就是您所忽略的事情。” “因此,我们试图找到其他东西。”

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