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一种病原体如何逃避免疫系统

由尼古拉·西格尔(Nicolai Siegel)领导的LMU研究小组发现了一种机制,该机制可使引起人类昏睡病的寄生虫摆脱免疫系统的注意力。该发现也可能与其他传染病有关。

我们的免疫系统永远不会闲着。他们的任务是发现和消除侵入性病原体,他们没有时间可以浪费。适应性免疫系统通过识别细菌,病毒和单细胞原生动物表面的外源蛋白质来识别传染性生物。这些抗原与免疫细胞的相互作用触发了一系列下游事件,这在大多数情况下导致病原体的消除。

但是,病原生物已开发出使它们能够逃避免疫系统检测的策略,而远距离相关生物所采用的策略通常彼此非常相似。混淆免疫系统的一种方法是增加其遇到的抗原的结构异质性。在细菌,致病性酵母和寄生虫中,这可以通过随机激活基因家族的不同成员来实现,这些成员编码在其表面表达的蛋白质的不同版本。这种策略本质上允许传染原躲在免疫系统的雷达之下。通过这样做,它大大增加了入侵者存活下来以建立感染的可能性,并有更好的机会被传播到新的宿主。负责识别白细胞的任务要容易得多。Nicolai Siegel(LMU分子寄生虫学教授)及其团队与邓迪大学的同事合作,阐明了控制表面抗原变异的机制中的重要一步。

实验模型:锥虫

Siegel的团队隶属于LMU的兽医学院,隶属于实验寄生虫学系,但它利用了位于生物医学中心(医学系)生理化学部分的实验室。他说:“这种安排极大地促进了科学讨论和跨学科交流。”

他的团队与单细胞生物布鲁氏锥虫一起工作。有几个原因。T. brucei导致昏睡病。它是由采采蝇传播的,它对撒哈拉以南36个非洲国家的数百万人构成了威胁。然而,从科学的角度来看,该物种已成为研究病原体中抗原变异的模型系统,因此已被广泛研究。

布氏锥虫的基因组包括2000多个基因,这些基因编码在其表面表达的主要蛋白质的变异形式。在每个单独的细胞中,只有这些基因之一被激活,并且它指导单个表面蛋白变体的产生。Siegel解释说:“因此,病原体必须确保这些基因中只有一个-表面蛋白质的基因不是少数,当然不是全部。” “我们现在已经确定了保证仅表达这些基因之一的产物的机制。”

值得注意的是,布鲁氏杆菌不具有复杂的调控基因组序列阵列(例如增强子),这些阵列涉及确定在任何给定时刻从基因组DNA转录成信使RNA(mRNA)的基因集。这些mRNA随后指导相应蛋白质的合成。Siegel说:“我们发现的控制机制似乎通过差异调节mRNA成熟来达到所需的选择性。” 反过来,这是通过化学修饰特定的mRNA来实现的,这可以防止它们被快速破坏。

这项新研究的作者已经确定了布鲁氏锥虫细胞核中的三维结构,该结构充当一个独立的隔室,其中编码细胞单表面蛋白变异体的mRNA分子被修饰。结果,它们避免了快速破坏,因此存活足够长的时间以产生所需量的蛋白质。相反,当一种有助于该区室组装的蛋白质失活时,会同时合成几种不同的表面抗原。

Siegel说:“因此,我们现在知道为什么仅成功表达一种表面抗原。” 而且,这些新结果具有超出其对基础研究重要性的影响。他沉思说:“如果我们能控制导致表面抗原转换的过程,则有可能抑制它。” 实际上,从中期来看,他认为这种可能性是一种通过人体免疫系统消除依赖于这种抗原变异形式的病原体的新方法。

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