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研究定义了小细胞肺癌亚型和每种类型的独特治疗脆弱性

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员开发了第一个综合框架,根据基因表达将小细胞肺癌(SCLC)分为四种独特的亚型,并在今天发表的一项研究中确定了每种类型的潜在治疗靶标在癌细胞中。SCLC以快速,积极的生长和对治疗的抵抗力而著称,这导致不良结果。尽管免疫疗法和靶向疗法的最新进展提高了非小细胞肺癌(NSCLC)的生存率,但SCLC的进展仍然有限。

“几十年来,小细胞肺癌已被视为一种疾病,因为即使在显微镜下,它们的表现都非常相似,尽管它们在显微镜下看起来都相似,”胸腔/头颈医学副教授Lauren Averett Byers博士说。肿瘤学和该研究的资深作者。“我们的研究提供了一种变革性的新系统,可以定义小细胞肺癌的四个主要类别,并且首次为个性化治疗第二大最常见的肺癌提供了途径。”

SCLC的四个主要亚型

尽管先前的研究基于转录因子确定了三种可能的SCLC亚型,这些亚型表明特定基因是“打开”还是“关闭”,但大量的SCLC肿瘤并不适合这三组之一。Byers的团队没有尝试对其余的肿瘤应用假设,而是采用了一种无偏见的生物信息学方法-让大量SCLC肿瘤样本中的数据证明一切。这导致了1300个基因“签名”,确认了先前观察到的三个组(A,N和P),以及先前未被识别的具有独特免疫状况的第四组(I)。

前三组是通过激活ASCL1(SCLC-A),NEUROD1(SCLC-N)和POU2F3(SCLC-P)基因来定义的。第四种类型,SCLC-1,其特征是发炎的基因特征和多种免疫基因的高表达,包括显着更高水平的基因,表明存在CD8阳性细胞毒性T细胞。

拜尔斯说:“我们的论文表明,发炎的人群具有独特的生物学和环境,并且对免疫疗法的反应往往更强。” “确定发炎的人群非常重要,因为到目前为止,还没有任何经过验证的小细胞肺癌生物标志物能够预测哪些患者将从免疫治疗中受益最大。”

根据最近的临床试验,免疫疗法已成为SCLC护理标准的一部分。但是,所有SCLC的临床试验,包括那些使用免疫检查点抑制剂的试验,都取得了有限的成功。这项研究可以帮助解释为什么,因为结果表明不同类别的药物在特定亚型中可能更有效。例如,在这项研究的样本中,SCLC-1对免疫检查点封锁,SCLC-A对BCL2抑制剂,SCLC-N对Aurora激酶抑制剂和SCLC-P对PARP抑制剂最敏感。

“免疫疗法加化学疗法目前是所有晚期小细胞肺癌患者的治疗骨干,但并非所有患者都能获得相同的获益,”胸腔/头颈医学助理教授Carl Gay,MD,Ph.D.说。肿瘤学和该研究的主要作者。“我们的研究结果提供了一个机会来思考针对发炎组的免疫治疗方法,该方法具有非常不同的微环境,与可能激活其他三组免疫反应的联合方法分开。”

研究方法与分析

研究小组首先通过将非负矩阵因子分解应用于先前发表的来自81例经手术切除的肿瘤的SCLC患者的数据中,将其分为四类。该数据集中的大多数患者患有早期疾病,这不是典型的。由于SCLC如此激进,因此最常在晚期进行诊断。为了验证晚期疾病的这四种亚型,Byers小组还分析了参与III期IMpower133临床试验的276名SCLC患者的数据,该数据建立了晚期SCLC的当前治疗标准,并代表了迄今为止最大的可用SCLC数据集。

拜尔斯说:“考虑到更典型的患者的数据集,这四个主要组又非常清楚地出现了,包括我们确定的新型发炎组。” “我们还表明,您不必使用完整的1300个基因组。我们已经开发了免疫组织化学测试,我们正在努力适应临床,以便更快速,更轻松地对SCLC肿瘤进行分类。”

SCLC的已知挑战之一是,即使在最初的反应后,它也经常对治疗产生耐药性。为了确定“亚型转换”是否会引起耐药性,作者使用单细胞RNA测序在一系列患者来源的SCLC模型中评估肿瘤的进展。研究表明,经化学疗法治疗后,SCLC-A趋向于转换为SCLC-1,这可能会导致治疗耐药性。

SCLC个性化治疗之路

在未来的临床试验中必须使用SCLC亚型框架来验证研究结果,尤其是关于每组的治疗脆弱性。

Byers说:“现在,考虑到它们各自具有不同的生物学特性和最佳药物靶点,我们可以在临床试验中为每个组制定更有效的策略。” “作为一个研究领域,小细胞肺癌 癌是关于非背后15年小细胞肺癌的生物标志物和个性化治疗的复兴。这代表了在理解了巨大的一步哪些药物最适合哪些患者和转发给了我们一个路径个性化治疗小细胞肺癌的方法。”

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