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嘈杂基因表达在发育中起着关键作用可能有助于改善干细胞疗法

为了加速化学反应,化学家可能会将反应物放在本生灯上。添加热量会增加粒子的随机运动和碰撞的程度,从而加速反应。在细胞生物学中,一个重要的“反应”是干细胞转化为体内所有其他细胞,这一过程称为分化。格拉德斯通研究所的研究人员现在发现了一种分子机制,其作用类似于本生灯,可以“加热”并加速分化。

然而,这个过程并没有提高温度,而是放大了基因表达水平的随机波动——或者细胞内哪些基因被打开或关闭。加剧这些波动,也称为“噪音””,似乎有助于从一种细胞类型转换到另一种细胞类型。

“几十年来,研究人员一直在研究和描述基因表达中的这些波动或‘噪音’,”Leor Weinberger 博士、William 和 Ute Bowes 特聘教授、格莱斯顿细胞电路中心主任说。“但目前尚不清楚这种噪音是否仅仅是基因表达的不可避免的副产品,这被广泛认为,或者它是否发挥了一些功能作用。”

现在,正如《科学》杂志报道的那样,他和他的团队发现了一种他们将通过修复命名的不一致转录的途径(DiThR,发音为“dither”)。DiThR 通路似乎增加了干细胞中基因表达的噪音并增强了它们的分化能力。

一种新的基本机制

DiThR 通路的发现源于该团队早期对 HIV 的研究。

“我们一直在解决 HIV 中一个长期存在的问题,即如何改变 HIV 在患者体内保持长期潜伏状态的能力,”Weinberger 说,他同时也是生物化学和生物物理学以及药物化学的教授。加州大学旧金山分校 (UCSF)。“我们发现改变病毒表达噪音的分子也降低了 HIV 的持久性。”

“当这些相同的分子在干细胞中起作用时,这非常令人吃惊,”他补充道。“而且,试图了解这些分子的工作原理变成了对基本生物学机制的探索。”

当一个基因被打开或表达时,存储在基因中的信息被用来构建细胞运行所需的物质。但绝大多数基因不会一直保持下去。

大多数基因每隔几分钟到每隔几小时就会切换或在活动和非活动状态之间切换,打开和关闭。这会在基因表达水平上产生噪音。HIV 一旦感染细胞,就会表现得非常像人类基因,并表现出类似的噪音特性。

在研究 HIV 时,Weinberger 的团队发现了可以增强噪音或在活跃和非活跃状态之间切换表达机制的分子的存在,但奇怪的是,不会影响平均表达水平。他们称它们为噪声增强分子。这些分子就像基因表达的本生灯一样,提高了旨在将 HIV 从沉默状态唤醒的药物的效率,这是治愈患者策略的一部分。

但是这些噪音增强剂分子如何在不改变表达水平的情况下增加噪音是完全未知的。

一时兴起,科学家们研究了将噪声增强剂分子应用于胚胎干细胞时会发生什么没有 HIV 的。令人惊讶的是,这些分子对干细胞的作用与对 HIV 的作用相同,在不改变表达水平的情况下放大噪音。他们还加速了干细胞转化为其他细胞类型的能力。

该团队的主要发现是,噪声增强剂分子增加噪声的机制涉及修复基因开启时可能出现的 DNA 中某些错误的过程。这种 DNA 修复过程的一个关键组成部分是一种称为 AP 核酸内切酶 1 (Apex1) 的蛋白质。

“我们发现 Apex1 以一种首先阻碍然后加速基因表达的方式直接改变 DNA 双螺旋的形状,”该研究的第一作者、医学博士/博士 Ravi Desai 说。温伯格实验室加州大学旧金山分校医学科学家培训项目的学生。

研究小组表明,Apex1 是这种新的 DiThR 通路的关键因素,它增加了基因组中整个基因阵列的噪音。

使差异化更有效

接下来,由于干细胞中天然存在一些噪声增强剂分子,研究小组询问新发现的机制如何影响干细胞向其他细胞类型的转化。他们用噪声增强剂分子和促进分化为其他类型细胞的物质处理小鼠胚胎干细胞。

他们发现 DiThR 产生的噪音增加使干细胞能够更有效地分化,就像本生灯对化学反应所做的那样。

更重要的是,该机制也向相反的方向起作用。它提高了将分化细胞转回多能干细胞的过程的效率,多能干细胞有可能成为几种不同的细胞类型——这一发现让格莱斯顿科学家山中伸弥博士获得了 2012 年的诺贝尔奖。

“我们的研究结果表明,DiThR 通路使细胞对指导其命运的信号更敏感,”德赛说。“这意味着这种机制可能在胚胎发育中发挥基本的生物学作用。”

展望未来,研究团队计划进一步绘制 DiThR 通路的各个组成部分。

“我们现在的目标是了解 DiThR 是如何调节的,以及是否存在相关的噪声控制途径,”温伯格说。“最终,利用这些途径的方法可以显着改善细胞工程和基于干细胞的疗法。”

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