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研究人员发现了一种利用免疫疗法治疗晚期前列腺癌的方法

这是一个纠缠在复杂网络中的科学谜语。您如何将免疫性感冒癌症转变为对免疫疗法有反应的癌症?由密歇根大学罗杰尔癌症中心领导的研究人员从一个简单的线索开始:一种对转移性去势抵抗性前列腺癌细胞显示出前景的抑制剂。这是最具挑战性的前列腺癌类型 - 已经对基于激素的治疗​​产生抗药性的晚期疾病。

从那里,他们继续解开网络以发现阻止免疫系统产生反应的多层次细胞过程。用这种抑制剂突破它们,突然间被认为是免疫冷肿瘤的东西变得红热。

“免疫疗法显着改善了某些类型癌症的预后。但前列腺癌通常是免疫感冒,这意味着这些患者从免疫疗法中获益很少。找到一种方法来加速免疫反应将为改善患者预后创造巨大的机会,”说Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D.,密歇根转化病理学中心主任和密歇根医学 SP Hicks 病理学教授。Chinnaiyan 是发表在Nature Cancer上的论文的资深作者。

研究人员首先筛选了 167 种针对前列腺癌细胞的抑制剂库。他们发现 ESK981 的影响最大。

ESK981 是一类被称为多酪氨酸激酶抑制剂的药物,旨在打击多个目标。这意味着它的作用类似于联合疗法,能够在多个方面阻止癌症。它最初是为了检查血管生长而开发的,并且已经在 1 期临床试验中进行了测试,发现它是安全且耐受良好的。

在转移性去势抵抗性前列腺癌的细胞系和小鼠中,研究人员发现 ESK981 抑制了肿瘤生长。

“这种反应很有趣,但我们想了解 ESK981 在前列腺癌细胞中的作用机制,”Chinnaiyan 说。

他们发现几个细胞过程正在发生。首先是一种称为自噬的细胞死亡的作用。作者出人意料地发现 ESK981 是一种有效的肿瘤细胞自噬抑制剂。这导致癌细胞产生一种称为 CXCL10 的蛋白质,从而导致免疫 T 细胞向肿瘤募集。

但还有一层要走。最终,他们将其追溯到 PIKfyve,一种称为脂质激酶的蛋白质。作者发现 ESK981 直接靶向 PIKfyve,影响这些涉及新陈代谢和细胞死亡的多个过程。

研究人员通过在细胞系和小鼠中敲除 PIKfyve 证实了这一点。他们看到了相同的过程:肿瘤停止生长,自噬得到控制,更多的 T 细胞被募集到肿瘤中。当他们在 PIKfyve 敲低中添加免疫检查点抑制剂时,影响更大,显着减少了肿瘤。

“克服对免疫疗法的耐药性是前列腺癌的迫切需要。PIKfyve 是一个很有前景的靶点,尤其是与免疫检查点抑制剂联合使用。这种组合有可能将免疫疗法的益处扩展到以前对肿瘤没有反应的患者身上,”Chinnaiyan 说。

基于这些发现,研究人员已经开始单独使用 ESK981或与免疫疗法纳武单抗联合使用 ESK981治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的2 期临床试验。

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