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研究揭示了减少肿瘤生长转移的新策略

范德比尔特研究人员小组发现,在乳腺癌和黑色素瘤模型中,阻断某些信号通路可增强抗肿瘤免疫力并减少肿瘤生长和转移。该发现发表在《癌症免疫学研究》杂志上,为目前正在各种类型的癌症的临床试验中测试的药物的治疗潜力提供了机械学见识和支持。

研究集中在肿瘤微环境中信号因子与免疫系统细胞之间的复杂相互作用。为了生长和生存,肿瘤必须逃避人体对其的免疫反应。肿瘤做到这一点的一种方法是通过分泌募集称为骨髓来源的抑制细胞(MDSC)的细胞的因子,这些细胞起源于骨髓并可以抑制T细胞介导的免疫反应。

英格拉姆癌症研究教授和药理学教授Ann Richmond博士及其团队长期研究了肿瘤分泌的趋化因子及其在MDSCs上的受体,特别是CXCR2受体。CXCR2是关键的趋化因子受体,参与MDSCs向发育中的肿瘤和转移前的生态位移动。

里奇蒙德说:“我们的假设是,如果我们能够靶向髓样细胞中的CXCR2 ,我们可能会消除MDSCs进入肿瘤微环境的运输,从而增强对发展中的肿瘤的免疫反应。”

研究人员是由工作人员科学家Yang Jinming博士和药理学研究指导Chi Yan博士领导的。

他们开发了一种在骨髓细胞中靶向删除CXCR2基因的小鼠模型,并研究了植入的乳腺癌或黑色素瘤细胞引起的肿瘤的发展。他们发现,在髓样细胞中缺少CXCR2信号传导的小鼠中,两种类型的肿瘤的肿瘤生长和转移均减少。

里奇蒙德说,对肿瘤中免疫细胞和趋化因子的深入分析显示出令人惊讶。除了减少肿瘤中的MDSCs外,研究人员还发现杀死肿瘤细胞的B细胞(B1b型)和CD8 + T细胞数量增加,同时趋化因子CXCL11的含量也增加。

里奇蒙德说:“这是一个范式转变,即仅通过阻断髓样细胞的CXCR2表达,大量的B细胞就涌入CXCL11,然后将T细胞募集到肿瘤微环境中。” “此外,由于髓样细胞中CXCR2表达的丧失导致MDSC的耗竭,因此MDSC对CD8 + T细胞抗肿瘤活性的抑制作用也有所降低。

最终结果是增强了抗肿瘤免疫力,从而抑制了肿瘤的生长和转移。”

研究人员证明,这种作用既依赖于B细胞,也依赖于CD8 + T细胞,并且当这些细胞中的任何一个都从缺乏髓样细胞中CXCR2表达的小鼠中耗尽时,对肿瘤生长的抑制作用明显降低。

列治文指出,重要的是,使用阻断CXCR2受体的药物的全身递送在植入对照小鼠的肿瘤中产生了相同的效果。

里士满说:“我们目前使用的CXCR2拮抗剂正在与黑色素瘤患者进行免疫治疗相结合的临床试验,我们的研究现已证实了其中涉及的复杂机制。” “患者并非对任何一种疗法都有反应,因此能够了解CXCR2拮抗剂如何调节这些不同的免疫细胞,从而为CXCR2拮抗剂与免疫检查点抑制剂疗法联合在患者中如何发挥作用提供了机械原理。”

为了探讨B细胞CXCL11信号轴在乳腺癌和黑色素瘤的预后中是否重要,研究人员查询了人类分子癌症数据(TCGA和GEO-NCBI)的数据库。他们发现,B细胞标志物,CXCL11和CD8 + T细胞标志物与乳腺癌和黑色素瘤患者的生存率增加呈正相关。

里士满说:“这些数据似乎证实了B细胞和CXCL11正在协同作用,以引入更多的T细胞来增强肿瘤的杀伤力和存活率。”

展望未来,研究人员正在各种癌症模型中测试CXCR2抑制剂,免疫疗法和其他信号通路抑制剂的组合。

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