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研究探索母体炎症对胎儿大脑发育的影响

过去的研究表明,孕妇的感染或发炎与后代神经发育障碍的发展有关。尽管这种关联有充分的文献记载,但支撑它的分子和神经机制仍知之甚少。哈佛医学院的研究人员最近进行了一项研究,旨在更好地了解母体免疫激活(MIA)如何影响胎儿的发育并潜在地促进神经发育障碍的发生。他们的论文发表在《自然神经科学》(Nature Neuroscience)上,表明MIA可以激活一条特定的神经途径,该途径调节产前雄性小鼠大脑中信使RNA(mRNA)分子的翻译,从而破坏了称为蛋白质变形的过程。

mRNA分子本质上是使DNA遗传指令起作用的RNA单链分子。另一方面,蛋白质稳态(或蛋白质稳态)是调节细胞内和细胞周围蛋白质,维持其健康并防止其降解的过程。

“在Huh实验室中,人们对了解免疫系统如何控制神经发育有着长期的兴趣,” Jun Huh实验室的博士后研究员Eunha Kim告诉《医学快报》。“我们以前表明怀孕期间的炎症(母亲的免疫激活或MIA)会破坏胎儿的大脑发育并导致后代的异常行为。我们还表明,特定的细胞因子IL-17a是MIA对胎儿的影响所必需的神经发育。”

Kim和她的同事最近的研究的主要目的是确定胎儿大脑中发生的针对MIA的特定细胞机制。为此,他们使用了一种称为单细胞RNA测序(scRNA-seq)的技术来表征产前小鼠胚胎脑内所有细胞类型中的基因表达特征,并检查雄性和雌性后代。有趣的是,他们发现控制mRNA翻译的机制受到了广泛破坏,这在具有激活的免疫系统的母亲的男性后代中最为明显。

随后,研究人员能够确定在暴露于MIA的产前雄性小鼠的大脑中选择性激活的特定途径。该途径被称为综合应激反应(ISR),在调节mRNA翻译中起着关键作用。

进行这项研究的研究者之一布莱恩·卡利什(Brian Kalish)解释说:“我们使用转基因小鼠和药物干预手段来测试阻断ISR是否能逆转在MIA后代中观察到的行为表型。” “我们发现MIA与男性大脑中mRNA翻译机制的广泛改变和蛋白质合成的整体阻滞有关。这种作用是由综合应激反应(ISR)介导的,IL-17a是激活ISR的必要条件。胎儿的大脑。”

有趣的是,Kalish,Kim及其同事发现,无论是使用转基因小鼠(即具有被人类改变的基因组的小鼠)还是药物来阻断ISR ,他们都能逆转MIA后代的行为缺陷。此外,在产前雄性小鼠中,阻断ISR可恢复皮层神经活动的平衡。

总的来说,这项最新研究揭示了与母体炎症相关的蛋白质稳态的特定改变,并且主要发生在产前雄性小鼠中,这可能会增加暴露于MIA的后代神经发育障碍的风险。将来,Kalish,Kim及其同事收集的研究结果可能会激发进一步的研究,以期更好地理解这种免疫-神经相互作用,从而最终为减少MIA对胎儿脑部不良反应的策略的开发提供信息。

卡利什说:“这项工作提出了许多重要的问题,这些问题有待进一步研究。” “特别是,我们只是在了解MIA反应中的性别差异方面有所涉猎。我们还在继续研究细胞因子影响神经发育的多种机制。”

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