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研究团队发现先天免疫系统的新控制机制

尽管在血液中大量发现了蛋白质ITIH4,但迄今为止其功能尚不清楚。通过结合许多不同的技术,奥尔胡斯大学的研究人员发现ITIH4通过未知的机制抑制先天免疫系统中的蛋白酶。该研究结果刚刚发表在著名的科学杂志《科学进展》上。

蛋白酶是裂解其他蛋白质的酶。蛋白酶最常发生在级联网络中,在该级联网络中,特定事件触发链反应,其中几种蛋白酶裂解并因此彼此激活。最著名的可能是凝血级联反应,当穿刺血管时会导致血液凝结。

但是在我们的血液和组织中发现了一种类似的称为补体系统的蛋白酶网络。补体系统的激活导致消除致病生物,癌细胞和我们自己垂死的细胞。为了防止补体系统攻击我们的健康细胞,蛋白质会在短时间内使蛋白酶失活,从而使其处于紧密控制之下。这些控制蛋白被称为蛋白酶抑制剂。

在奥尔胡斯大学生物医学系,Steffen Thiel教授和博士学位。学生Rasmus Pihl希望研究补体级联反应中所谓的MASP蛋白酶与我们血液中的哪些其他蛋白质相互作用。随着质谱组在分子生物学及遗传学系在奥胡斯大学,由Jan J. Enghild教授领导的帮助下,他们发现他们吃惊的两个MASP蛋白酶形成了强烈的复杂与ITIH4蛋白。

ITIH4与MASP-1和MASP-2酶形成复合物

“当我看到来自合作伙伴的第一批数据时,我感到非常惊讶,这表明ITIH4可以与MASP-1和MASP-2酶形成复合物。在Biomedicine,我们已经研究了这两种蛋白酶25年,ITIH4已经根本没出现在雷达上。但这很有道理,因为与ITIH4类似的蛋白质可作为其他蛋白酶的抑制剂。” Rasmus Pihl说。

Rasmus和Steffen现在开始系统研究ITIH4如何影响MASP-1和MASP-2。事实证明,当ITIH4与MASP-1和MASP-2酶形成复合物时,它们仍然可以裂解小蛋白,而当ITIH4抑制MASP-1和MASP-2时,大蛋白则不能裂解。

分子生物学和遗传学系的同事Jan J. Enghild和Gregers R. Andersen在得知自己的发现后几乎跌出了椅子。

自1980年代以来,该部门的研究人员就精确地描述了另一种具有此特性的蛋白酶抑制剂A2M。他们现在在Biomedicine的同事是否发现ITIH4的功能类似于A2M?

为了详细描述ITIH4如何抑制MASP蛋白酶,Rasmus Pihl分离了游离的ITIH4和与MASP-1蛋白酶结合的ITIH4。通过使用X射线小角度散射和电子显微镜,博士后Rasmus Kjeldsen Jensen和分子生物学与遗传学的Gregers Rom Andersen教授研究了这些样品。他们表明ITIH4通过所谓的von Willebrand域与MASP-1蛋白酶接触,这与生物医学系的研究结果非常吻合。这是一种抑制蛋白酶的全新机制,与A2M抑制蛋白酶的方式完全不同。

“对ITIH4的了解很少,但是已知在各种病理条件下,蛋白质都可以被切割。我们的结果表明,这种切割对于ITIH4可以作为酶抑制剂起作用是绝对必要的,” Steffen教授解释说。蒂尔。”

Gregers Rom Andersen解释说:“现在,我们通过冷冻电子显微镜,试图详细了解ITIH4如何通过这种新的抑制机制抑制MASP-1和MASP-2。我们已经知道,当ITIH4裂解时,它会与MASP-1和另一个ITIH4分子。我们很高兴看到它是如何发生的。”

温斯顿·丘吉尔(Winston Churchill)曾一度表示:“男人偶尔会偶然发现真相,但其中大多数人会振作起来,匆匆忙忙,仿佛什么都没发生。”作为研究人员,保持好奇心是绝对必要的。使用全新的和未描述的蛋白质和机制非常令人着迷。这也意味着在描述ITIH4是否与临床情况相关时,我们不知道最终结果。” Steffen Thiel说。

新结果使诺和诺德基金会获得了资助,以继续两个部门之间的合作。

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