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氨基酸与一系列常见疾病之间的联系有助于预测个人风险

剑桥大学 Wellcome Sanger 研究所、EMBL 欧洲生物信息学研究所的科学家们完成了关于常见遗传特征如何受到人类细胞动力源线粒体 DNA 变异影响的首批群体规模研究之一。 EMBL-EBI) 及其合作者。该团队确定了 mtDNA 变体与一种氨基酸 N-甲酰甲硫氨酸 (fMet) 之间的关联,以及 fMet 对一系列常见晚发型疾病风险的影响。

今天发表在《自然医学》杂志上的这项研究发现,较高的 fMet 水平与各种迟发性疾病和全因死亡率的风险增加有关,这表明 fMet 作为衰老和疾病风险的生物标志物的潜力,以及其重要性线粒体 DNA 变异的研究。

线粒体是存在于所有复杂生物体细胞中的细胞器。它们执行许多重要的生物功能,包括产生细胞运行所需能量的大约 90%。线粒体是独一无二的,因为它们有自己的遗传密码,称为线粒体 DNA (mtDNA),它不同于生物体中每个细胞核中包含的 DNA1。mtDNA 是由母亲传给孩子的。

许多常见疾病都受到线粒体损伤或破坏的影响,包括受 mtDNA 突变影响的遗传疾病,如糖尿病、心脏病和抑郁症。

随着时间的推移,mtDNA 突变的积累会导致种群中出现不同的谱系,称为单倍群,它们赋予特定的特征。先前的研究表明,在 10% 的欧洲人口中发现的单倍群 Uk 可以预防帕金森氏病和缺血性中风 (IS) 等疾病。

在这项研究中,分析了两个大规模数据集以寻找 mtDNA 中的遗传变异与数千种常见分子特征(如血细胞计数和血浆蛋白)之间的关联,以了解 mtDNA 与疾病关联背后的分子机制。

在多达 16,000 名参与者的 INTERVAL 数据集中,研究人员确定了单倍群 Uk 和 H32 中 fMet 和 mtDNA 变异水平之间的显着关联。然后,该团队使用细胞模型验证了这些关联。当在一组缺血性中风患者中测量 fMet 水平时,他们发现与健康对照组相比,fMet 水平较低。

研究人员随后分析了来自 EPIC-Norfolk 的数据,这项研究追踪了参与者 20 年的健康状况,以询问个体之间 fMet 的差异是否与更广泛的迟发性疾病有关。与缺血性中风相比,较高的 fMet 水平与肾脏疾病和心力衰竭等疾病的风险增加有关。

“我们知道英国单倍群对缺血性中风和帕金森病提供了一些保护,我们的研究结果表明,上调 N-甲酰甲硫氨酸 (fMet) 的线粒体 DNA 变异可能在这种保护中发挥作用。令人惊讶的是,这些相同的变异还与其他疾病的更高风险相关。虽然需要进一步研究起作用的分子机制,但 fMet 似乎确实是一种很有前途的生物标志物,我们可以用它来更好地预测个体患多种常见疾病的风险,”来自 Wellcome Sanger 研究所和 EMBL 的欧洲生物信息学研究所 (EMBL-EBI) 的这项研究的第一作者 Na Cai 博士说。

“当我们使用人类细胞模型检查分子过程时,我们发现 Haplogroup Uk 中的变异调节线粒体和细胞质中的蛋白质合成和降解,这会影响线粒体生物能量学以外的细胞过程。在缺血性中风(IS)的情况下,我们的研究结果表明,mtDNA 单倍群 Uk 的部分保护作用可能归因于 fMet 介导的蛋白质清除率降低,”剑桥大学该研究的资深作者 Patrick Chinnery 教授说。

“我们的研究结果揭示了 mtDNA 变异在多种病理中发挥的重要作用,并且它们在细胞稳态中发挥的作用比我们以前认为的更深。因此,在调查诊断和提供治疗时应仔细考虑 mtDNA。相关疾病,”剑桥大学该研究的第一作者 Aurora Gomez-Duran 博士说。

在这项研究中,只有大约 6,000 名个体可以评估大约 1,000 个分子特征,mtDNA 变异与遗传特征之间的其他重要关联目前仍处于隐藏状态。下一步将扩大这项研究,以确定与 mtDNA 变异相关的其他特征。

“我们的研究强调了对线粒体 DNA 进行大规模、无假设的研究作为一种更好地了解健康和疾病的方式的巨大潜力。N-甲酰甲硫氨酸 (fMet) 是一种很有前途的生物标志物,有朝一日可以帮助我们监测个体疾病风险并计划先发制人的干预措施。这项研究是一项真正的合作努力,结合来自全基因组关联研究、细胞系和计算分析的数据,为人类生物学提供了丰富的见解,“该研究的资深作者 Nicole Soranzo 教授说来自威康桑格研究所。

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